宿主因子mov10抑制xmrv复制的机制研究

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1、万方数据硕士学位论文学校代码：10023学譬：$2009567宿主因子MOVl0抑制XMRV复制的机制研究所院：姓名：导师：指导教师：学科专业：研究方向：完成日期：中国医学科学院／北京协和医学院病原生物学研究所张悦洪涛院士郭斐教授病原生物学分子病毒学2012．06万方数据目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3Abstract⋯．．．．．⋯．⋯．．．．．⋯．．⋯．⋯．．⋯⋯．⋯．⋯⋯⋯．⋯．．．．．⋯⋯．．⋯⋯．．⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯．⋯．⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．⋯．41．前言

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．62．实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．102．1实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一lO2．2实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一133．实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．273．1MOVl0对XMRV感染性的抑制作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27(1)过量表达MOVl0蛋白对XMRV感染性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯27(2)MOVl0抑制XMRV感染性的剂量关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27(3)内源性MOVl0的敲除对XMRV感染性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯293．2MOVl0抑制XMRV复制的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30(1)XMRV病毒颗粒中的MOVl0⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一30(2)MOVl0对XMRV发挥抑制作用的主要阶段⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．303．3MOVl0抑制XMRV复制的关键结构域⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32(1)MOVl0酶活性位点的突变体对XMRV感染性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．32

4、(2)MOVl0本身RNA解旋酶的7个保守结构域突变体对XMRV感染性的影响．344．结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．375．讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．：；76．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39附件一：不同物种中MOVl0的氨基酸序列和7个保守结构域⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43附件二：综述一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．44附件三：综述二⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一53附件四：个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．60附件五：致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．62附件六：独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一632万方数据摘要异嗜性鼠白血病病毒相关病毒(XMRV)是新发现的一种具有完全复制能力的1，逆转录病毒。早期研究报道XMRV可能与人类疾病前列腺癌、慢性疲劳综合症(CFS)有关，但随后的研究中未能在前列腺癌和慢性疲劳综合症的组织样本中检测出XMRV，甚至在早期检出XMRV的样

6、本中也未能检测出XMRV，认为早期的研究结果是实验过程中的污染导致的，排除了XMRV与这两种人类疾病的直接关系。最新研究证实XMRV是在产生前列腺癌细胞系时由两个内源性鼠白血病病毒重组产生的。虽然最近的研究报道XMRV感染与人类疾病之间并没有直接关系，但XMRV仍然是一种未定义的潜在病原体，因为在体外它仍具有感染人类细胞的能力。并且XMRV具有丫逆转录病毒的性质，可以作为模式病毒研究宿主细胞因子与逆转录病毒之问的相互作用。研究发现在宿主细胞中存在一些限制因子APOBEC3和Tetherin蛋白等可以抑制XMRV的复制。宿主因子MOVl0蛋白广泛存在于人类、鼠类等多种物种中，在胚胎干细

7、胞等多种细胞中广泛表达。MOVl0蛋白是RNA解旋酶超家族．1中的一个成员，它也是一种RNA诱导的沉默复合体(RISC)的组成部分。近期研究表明MOVl0可以抑制包括HIV．1在内的逆转录病毒的复制，具有广谱抗逆转录病毒的性质，在RNA干扰途径中起重要作用。MOVl0蛋白本身具有RNA解旋酶的7个保守结构域，在MOVl0抑制逆转录病毒中发挥重要作用。本研究的内容是研究MOVl0抑制XMRV复制的作用及其抑制作用机制，探索MOVl0抑制活性的关键区域，具有一