肝细胞核因子6抑制乙型肝炎病毒基因表达和复制及其机制的研究

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1、分类号密级ＵＤＣ？编号１０４８６武汉大学■博士学位论文肝细胞核因子６抑制乙型肝炎病毒基因表达和复制及其机制的研究研究生姓名：郝瑞栋指导教师姓名、职称：郭德银教授专业名称：微生物学研究方向：医学病毒学２０１５年０４月学位论文使用授权书一＇（＋式两份，此份交《中国博士）节位论文全文数据序〉期刊社存档本论文作者完全了解学校关于保存，、使用学位论文的管理办法及规定即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，，允许论文被查阅和借阅接受社

2、会监督。本人授权武汉大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入学校有关数据库和收录到《中国博士学位论文全文数据库》进行信息服务，也可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存或汇编本学位论文。本论文提交口当年一／□年年／□三年以后，同意发布。若不选填则视为一年以后同意发布。注：保密学位论文，在解密后适用于本授权书。作者签名：导师签名：知年Ｓ月２？曰《武汉大学研究生学位论文作者信息论文题Ｂｉ．ｌｉｇｆｅｆａｇＩｙＵＭＭ乾減‘姓名〒：兮答辩日期年日騎２Ｃ⑵。斯叫论文级别博士

3、硕十口師‘所专＊联系屯话Ｅｍａｉｌ＿通信地址（邮编）：备注：４３ＣｌａｓｓｉｆｉｅｄＮｕｍｂｅｒ：ＳｅｃｒｅｔＧｒａｄｅ：ＵＤＣ：ＴｈｅｓｉｓＮｕｍｂｅｒ：１０４８６ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｏｃｔｏｒｏｆＰｈｉｌｏｓｏｐｈｙＴｈｅｓｉｓＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨｅａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＧｅｎｅｐＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｂｙＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＮｕｃｌｅａｒＦａｃｔｏｒ６Ｓｔｕｄｅ

4、ｎｔＮａｍｅ：ＲｕｉｄｏｎｇＨａｏＮａｍｅａｎｄＴｉｔｌｅｏｆＡｄｖｉｓｅｒ：Ｐｒｏｆ．ＤｅｉｎＧｕｏｙＦａｃｕｌｔａｎｄＳｅｃｉａｌｔ：ＢｉｏｌｏＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｙｐｙｇｙ，ｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＡｒｅａ：ＭｅｄｉｃａｌＶｉｒｏｌｏｇｙＡｐｒｉｌ２０１５论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研宄工作所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出

5、贡献的个体和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者（签名年上月２＾＾论文创新点１．本研究鉴定了新的参与ＨＢＶ复制调控的宿主基因ＨＮＦ６。首先证明了在细胞系水平上ＨＮＦ６的过表达可以抑制ＨＢＶ的分泌性抗原ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的表达水平，同时ＨＮＦ６还可以抑制ＨＢＶ复制中间体ＤＮＡ的水平。然后通过ｓｈＲＮＡ介导的下调实验证明了下调ＨＮＦ６的表达可以促进ＨＢＶ的基因表达以及复制。更为重要的是，本研究还通过小鼠尾静脉注射模型证明了ＨＮＦ６可以在小鼠体内抑制Ｈ

6、ＢＶ的基因表达以及复制。２．本研究通过报告系统实验以及酶联免疫吸附实验确定了ＨＮＦ６可以通过影响ＨＢＶＳＰ２启动子的活性影响ＨＢｓＡｇ的表达，并且鉴定了ＨＮＦ６以间接的方式２３００９－３０１９作用于ＳＰ启动子上的顺式元件（ｎｔ）。３．本研究发现ＨＮＦ６可以在转录后水平影响ＨＢＶ前基因组ＲＮＡ的水平。深入研宄发现了一过程主要发生ＨＮＦ６可以加速ＨＢＶ前基因组ＲＮＡ的降解，这在细胞核中，并且不依赖于Ｌａ蛋白。４．本研究证实了ＨＮＦ６的抑制ＨＢＶ作用是由其蛋白的Ｎ端结构域介导。Ｉ目录

7、摘要ＩＡｂｓｔｒａｃｔＩｌｌ第章前言１１．１乙型肝炎病毒的发现１１．２乙型肝炎病毒的基因组２１２．１乙型２．肝炎病毒的基因组结构１．２．２乙型肝炎病毒的基因组分型３１．３乙型肝炎病毒编码的蛋白３１３．１乙型肝３．炎病毒表面抗原１．３．２乙型肝炎病毒核心抗原５１．３．３乙型肝炎病毒的逆转录酶蛋白７１．３．４乙型肝炎病毒的Ｘ蛋白８１３．５ｅ．乙型肝炎病毒的抗原９１４ＨＢＶ．的复制周期１０１．４．１吸附和进入细胞１０１．４．２转运病毒基

8、因组进入细胞核１２１．ｃｃｃ．４３ｒｃＤＮＡ转变为ＤＮＡ１２１４．４．病毒ＲＮＡ的转录１３１．４．５逆转录１３１．４．６衣壳的成熟１４１４．．７包膜和出芽１５１．５乙型肝炎病毒的转录水平调控１５１．５．１普遍存在的转录因子对ＨＢ