有机催化不对称合成达泊西汀的研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheresearchoforganocatalyticasymmetricDapoxetineByBaoyinZhangSupervisor：Prof．HongI：ninLiuMedicinalChemistrySch001ofPharmaceutialScienceApril，2012原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体

2、已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：学位论文使用授权声明年月日本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一

3、署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：年月日摘要达泊西汀是强选择性的5．羟色胺再摄取抑制剂，是世界上首个获得批准用于治疗PE的按需治疗的口服处方药。目前国内外报道达泊西汀的合成大多以消旋体合成为主，不对称合成的文献较少，且工艺复杂、成本很高。有机催化的氮杂Michael加成反应是近十年来有机催化反应领域的热点之一，它提供了一条在温和的条件下简便、直接、高立体选择性的制备各种手性的环状和非环状含氮的化合物，尤其是在级联反应在构建复杂含氮杂环方面的应用更是具有极大的优势。本课题以不对称氮杂Michael加成／半缩醛化反应

4、为关键步骤，设计了一条温和、简便的达泊西汀的不对称合成路线。以肉桂醛为起始原料，通过与Cbz保护的羟胺发生有机催化的氮杂Michael／半缩醛化反应，以99％的ge值得到了加成产物3．4，并着重对其工艺中的添加物、催化剂、溶剂、原料进行了详细的考察。进一步还原开环得化合物3．5，通过脱羟基，还原脱保护基，得到具有单一构型的p．氨基醇，再用Eschweiler．Clark甲基化，成醚，得到S．构型的达泊西汀。通过OD．H手性柱进行液相检测，我们以99％的ee值合成了化合物3．4，而得到的达泊西汀的eg值仅为70％，而测得的中间产物3．6的ee值与化

5、合物3-4相比并没有任何降低。着重探索了达泊西汀合成过程中影响ee值的因素。关键词：达泊西汀，有机催化，氮杂Michael加成j不对称合成AbstractDapoxetine，whichisastrongselective5-HTreuptakeinhibitor，istheworld’SfirstapprovedforthetreatmentofPE—demandtreatmentoforalprescriptiondrugs．ItiSreportedathomeandabroadthattheliteratureofsynthesisofra

6、cemicdapoxetine，whichiscomplexprocessandcostly，ismorethanthatofasymmetricsynthesis．Organiccatalyticaza-Michaeladditionreactionisoneofthehottopicsinthefieldoforganiccatalyticreactioninthepastdecade，Itprovidesasimpledirectandthehighlystereoselectiveofvariouschiralcyclicandnon-c

7、yclicnitrogen-containingcompoundsinthemildconditions．Ithassignificantadvantagesespeciallyinthecascadeofreactionsinbuildingcomplexnitrogen-containinghetcrocyclicapplication．Thesubjecttakesasasymmetric呦·MichaelAddition／hemiacetalkeyprocedurestOdesignamildandsimplerouteforasymme

8、tricsynthesisofDapoxetine．TheExperimenttakescinnamicaldehydeasthesta