血糖波动与糖尿病微血管病变相关性的研究

《血糖波动与糖尿病微血管病变相关性的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号R741.02学校代码10601密级公开编号Y0902079硕士学位论文血糖波动与糖尿病微血管病变相关性的研究学科专业:内科学研究方向:糖尿病慢性并发症研究生姓名:郑炜学号:0002079学位类型:科学学位导师姓名:龙艳教授二O一二年四月 独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（注：如没有其他需要特别声明的，本栏可空）或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解桂林医学院有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权桂林医学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社、中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》、《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签字：签字日期：年月日签字日期：年月日1 目录血糖波动与糖尿病微血管相关性的研究……………………………………Ⅰ中文摘要………………………………………………………………………ⅠABSTRACT…………………………………………………………II英汉缩略词对照表………………………………………………………….IV前言……………………………………………………………………………11材料和方法…………………………………………………………………32结果…………………………………………………………………………63讨论…………………………………………………………………………94结论…………………………………………………………………………125局限性分析及展望…………………………………………………………12参考文献………………………………………………………………………13综述……………………………………………………………………………15攻读学位期间发表的学术论文目录…………………………………………24致谢……………………………………………………………………………251 血糖波动与糖尿病微血管病变相关性的研究中文摘要目的探讨血糖波动与2型糖尿病患者微血管病变的关系。方法对40例2型糖尿病未合并微血管并发症组（A组）和40例2型糖尿病微血管病变组（B组）在住院期间均采用干化学法监测指尖血糖每日7次,连续7d,并在研究对象出院后每月门诊随访一次空腹（FPG）和早餐后2h血糖（2hPG），连续6个月，作出血糖谱。根据血糖谱得出血糖水平的标准差（SD-BG）作为血糖波动系数，反映血糖波动。结果糖尿病微血管病变组(B组)SD-BG、2hPG明显高于糖尿病未合并微血管病变组（A组），差异有统计学意义（P＜0.01）。logistic相关回归分析显示：血糖波动系数是影响糖尿病微血管病变的重要危险因素，OR值为3．17(P<0．05)。结论积极控制血糖,减少血糖波动对防止糖尿病微血管并发症的发生和发展有一定的帮助。关键词2型糖尿病；血糖波动；糖尿病微血管病变I therelationshipbetweenGlycemicfluctuationanddiabeticmicrovascularcomplicationsABSTRACTObjectiveToexploretherelationshipbetweenGlycemicfluctuationanddiabeticmicrovascularcomplications.MethodsFortytype2diabetesmellituswithoutmicrovascularcomplications(Agroup)andfortydiabeticmicrovascularcomplications(Bgroup)wereselectedintothestudy，Fingertipbloodglucoseweredetectedindrychemisty,7timesaday,7d,duringinhospital,andfasting(FPG)and2hpost-breakfastbloodglcose(2hPG)afterchargeonceamonth,for6months,composedofglucosespectrum.Standarddeviationofbloodglucose(SD-BG)asthecoefficientofglycemicexcursion,reflectingthebglucosefluctuations.ResultsSD-BG,2hPGsignificantlyinDiabeticmicroangiopathygroup(Bgroup)arehigherthantype2diabetesmellituswithoutmicrovascularcomplications(Agroup),thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).logistisanalysisshowedthat:thecoefficientofglycemicexcursionisII theimportantriskfactorsindiabeticmicrovascularcomplication，ORis3.17（P<0.05）.ConclusionsEnergeticbloodglucosecontrolanddiminishingglycemicfluctuaionarehelpfultothepreventionofdiabeticmicrovascularcomplications.KEYWORDStype2diabetes;glycemicexcursion;diabeticmicrovascularcomplications.III 英汉缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称T2DMtype-2diabetesmellitus2型糖尿病DMdiabetesmellitus糖尿病HbA1cGlycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白SDBGStandarddeviationofbloodglucose血糖标准差SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压FBGFastingblood-glucose空腹血糖PBGPostprandialblood-glucose餐后血糖BMIBadymassindex体重指数UKPDSUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy英国前瞻性糖尿病研究美国糖尿病控制与并发DCCTDiabetesControlAndComplicationsTrail症研究MAGEMeanamplitudeofglycemicexcursion平均血糖波动幅度DADiabeticAngiopathies糖尿病微血管病变DNDiabeticNephropathy糖尿病肾病DRDiabeticRetinopathy糖尿病微血管病变IV UAERUrinaryalbuminexcretionrate尿白蛋白排泄率HDLCHighdensitylipoproteincholseterol高密度脂蛋白胆固醇LDLCLowdensitylipoproteincholseterol低密度脂蛋白胆固醇TGTriglycerides甘油三酯WHOWordHealthOrganzation世界卫生组织V 前言糖尿病患病率的快速增长已使其成为全球重大公共卫生问题。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢疾病群,许多患者在临床诊断糖尿病之前已经存在血管病变,是影响糖尿病患者生活质量和预后的重要因素。大型英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）与糖尿病控制与并发症试验（DCCT）显示糖尿病血管并发症的发生有赖于高血糖状态[1,2].高血糖对糖尿病患者的血管病理作用可能有两种方式：慢性持续性高血糖和慢性波动性高血糖[3]。糖化血红蛋白（HbA1c）是表示慢性持续性高血糖的有效指标,目前临床实践中将其作为血糖控制达标的指标之一,在很长一段时间人们达成了一个共识,即糖化血红蛋白作为平均血糖水平与发生糖尿病并发症的风险呈正相关.英国前瞻性糖尿病研究[1]出通过强化治疗,HbA1c下降1%,使任何糖尿病相关终点事件下降21%,微血管病终点下降37%,糖尿病控制与并发症试验也证实了相似情况,然而DCCT研究组又对HbA1c水平相近的强化治疗组与常规治疗组患者微血管病变的发病率进行比较分析,结果发现在HbA1c无区别的情况下,强化治疗组糖尿病视网膜病变(DR)的发病率低于常规治疗组[4]。于是研究者们推测存在某些HbA1c不能反映的血糖控制指标影响糖尿病微血管并发症的发生,认为血糖波动较大者发生糖尿病微血管病变的风险更大，但目前尚缺乏足够的循证医学证据。1 人们逐渐认识到血糖如同血压一样处于不断的波动中。正常人的血糖受精密的调控波动幅度很小,2型糖尿病患者一天的血糖会出现频繁波动，血糖波动的确是客观存在的,非循证医学研究已表明,其可以引起血管损伤,没有循证医学的证明并不能否认其与血管病变的关系,因而近年来血糖波动对糖尿病并发症的影响已成为研究热点之一。血糖波动对糖尿病微血管病变的影响大多为基础研究，临床研究少见，本研究旨在了解糖尿病微血管病变患者血糖波动有无临床相关性，探讨血糖波动是否在糖尿病及其微血管病发生、发展中的作用，为糖尿病及其并发症的防治寻找新的切人点。2 1材料和方法1.1主要实验仪器微量移液器上海精密仪器仪表公司上皿电子天平日本产TGL-16台式离心机上海精密仪器仪表公司-70℃冰箱青岛海尔电冰箱厂Bio-RADModel680标准规格酶标仪美国产恒温箱上海精密仪器仪表公司1.2实验方法1.2.1病例入选及分组收集2009年11月至2010年10月我院内分泌科住院的DM2患者80例(男45女35),诊断符合1999年WHO糖尿病分型与诊断标准,年龄(35~74)岁,病程(1~30)年,行眼底检查和24h尿微量白蛋白测定,根据是否合并微血管并发症分为未合并微血管并发症组40例(A组)和合并微血管并发症组40例(B组),所有患者病情稳定,胰岛素和（或）降糖药物治疗。糖尿病肾病（DN）:根据其蛋白排出量可将DN分为早期肾病和临床肾病期，早期肾病又称微量白蛋白尿期，6个月内连续尿液检查有两次尿白蛋白(UAER)在20一200ug/min之间，并排除其他可能引起UAER增加的原因，如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心衰等，即可诊断为早期DN；如常规方法测定尿蛋白持续阳性，尿蛋白定量>0.59/d，或尿白蛋白排泄率>20Oug/min，排除其他可能的肾脏疾病，可确诊为临床显性DN。糖尿病视网膜病变（DR）:根据糖尿病患者眼底，DR可分为非增殖性(NPDR)3 和增殖性(PDR)视网膜病变，可分为六期:Ⅰ期:微血管瘤、小出血点；Ⅱ期:出血并有硬性渗出；Ⅲ期:出现棉絮状软性渗出；Ⅳ期:新生血管形成、玻璃体出血;V期:纤维血管增殖、玻璃体机化；Ⅵ期牵拉性视网膜脱离、失明。以上：Ⅰ—Ⅲ期为非增殖性(NPDR)视网膜病变，IV一VI期为增殖性视网膜病变(PDR)。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变，根据有无糖尿病微血管病变将DM患者分为2组：B组经检查尿白蛋白排泄率（UAER）>20，或有糖尿病视网膜病变。A组T2DM的诊断符合1999年WHO的诊断标准，而尿白蛋白排泄率（UAER）<20并且无糖尿病视网膜病变。*以上两组均需排除其他内分泌疾病;心、肝、肺、脑疾病；恶性肿瘤、自身免疫性疾病或结缔组织疾病；感染及其他肾脏疾病;近期创伤、手术史（6个月内）；在1个月内发生DM酮症酸中毒及其他急性并发症；近期使用对肾脏有害的药物。*以上两组均需满足性别、年龄、体重指数（BMI）等参数经t检验差异无统计学意义（均P>0.05）,具有可比性。1.2.2观察指标和方法（1）测量身高、体重、血压、脉率。测量身高体重时免冠脱鞋，着单衣裤。采用1998年WHO推荐的体重测量方法：受试者取站立位，双足分开25-30cm以使体重均匀分布。测血压和脉率均需在静卧30分钟后进行，各测三次，取最低值，测血压用水银血压计测肱动脉血压。（2）静息常规十二导心电图检查：检查条件同上。4 （3）24小时尿微量白蛋白排泄率（UAER）的测定：所有患者均于测血糖前连续留取24h尿3次，以放射比浊法(Nephstar特定蛋白分析，深圳国赛生物技术有限公司)测量24h—UAER3次取其平均值为最终结果，并计算UAER。（4）眼底照相采用尼康数码相机及专用眼底镜，由资深眼科医师散瞳后照眼底相，并做眼底荧光造影（5）所有研究对象检查前一天清淡饮食、晚餐后禁食8-10小时,检查日清晨抽肘静脉血测空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、肝肾功能、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）。FPG检测用葡萄糖氧化酶法，FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C用全自动生化分析仪测定。HbA1c用微柱法测定。(6)指端毛细血管血糖采用Performa型德国罗氏血糖仪监测每日7次血糖,分别为3餐前、3餐后2h、睡前及收集连续7d的指尖血糖值,并在其出院后每月门诊随访一次早餐前后的血糖，连续半年，了解血糖控制情况，计算每日平均血糖值（MBG）、血糖标准差(SD—BG)，后者代表所有血糖测定值偏离平均血糖的程度，反映血糖的离散特征,比较两组的血糖波动。1.3统计学处理统计分析由SPSS17.0软件完成。所得计量资料服从正态分布且方差齐，数据均以X±s表示,采用t检验。偏态分布的计量资料用中位数表示。相关因素应用logistic回归分析。以P<0.05有统计学意义。5 2结果2.1一般资料分析A组与B组比较，性别、年龄、体重指数无统计学意义，具有可比性。B组病程较组明显升高（P<0.01），B组患者收缩压较A组升高（P<0.01）,B组患者舒张压较A组升高（P<0.05）见表1。表1两组一般临床资料比较（X±s）组别例数性别（例）年龄（岁）病程（年）BMI(kg/m²)男女A组40202055.44±12.602.17±1.0023.19±3.07B组40251559.66±13.427.05±3.5624.96±4.40P--->0.05<0.01>0.05续表1组别例数性别（例）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）男女A组402020130.56±17.2080.24±12.50B组402515152.86±22.8284.89±15.68P---<0.01<0.052.2临床生化指标比较B组患者TG、BUN、Cr水平较A组显著升高（P<0.01），B组LDL-C较A组升高，HDL-C较A组降低，但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），两组HbA1C比较差异无统计学意义，见表2.6 表2两组生化指标的比较（X±s）组别例数HbA1cTGHDLLDL（%）(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)A组408.0±1.91.62±0.551.32±0.093.10±0.86B组402.02±2.623.39±1.701.08±0.263.90±1.74P->0.05<0.01>0.05>0.05续表2组别例数BUNCr(mmol/L)(umol/L)A组405.15±1.7073.76±14.75B组407.86±3.65107.48±38.76P-<0.01<0.012.3血糖波动的比较B组患者FPG较A组增高，但二者比较无统计学意义（P>0.05），B组患者SD-BG及2hPG较A组明显增大（P<0.01），见表3。表3两组血糖波动的比较（X±s）组别例数SD-BGFPG2hPG(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)A组402.09±0.56.32±0.469.32±0.46B组403.98±1.17.68±0.7912.22±2.27P-<0.05>0.05<0.017 2.4相关及回归分析以收缩压、舒张压、病程、糖化血红蛋白、血脂、平均血糖、血糖标准差为自变量，以是否合并糖尿病微血管病变(A：正常组；B：糖尿病肾病组)为因变量，进行非条件logistic回归分析，结果显示病程、血糖标准差、收缩压和TG增高为糖尿病微血管的危险因素，OR值分别为1．463、3．17、0．99、2.3(P<0．05)。8 3讨论3.1血糖波动的评估方法随着对糖尿病认识的深人，最理想的血糖控制不仅要争取平均水平的达标，更要注意减轻糖尿病患者的血糖波动,近年来国内有研究表明血糖的过度波动可增加肾小管内皮细胞凋亡[5]，国外研究显示血糖波动影响肾小管间质细胞生长、胶原合成及细胞因子的分泌，较持续性高血糖更显著增加肾间质纤维化[6],也有研究表明大幅波动的血糖加速培养的视网膜毛细血管周细胞的凋亡[7],所以从一定角度提示血糖波动在糖尿病微血管病变的发生发展中可能起着促进作用，因此血糖过度波动对糖尿病慢性并发症的影响逐渐进入了学者们的视线。通常我们所称的糖尿病微血管病变即指糖尿病视网膜病、糖尿病肾病。目前的研究表明，平均血糖反映整体血糖控制水平，但不能反映血糖波动的程度；血糖的时间百分比仅在一定程度上反映高血糖和低血糖的严重程度；此外平均血糖波动幅度(MAGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)作为评价日内、日间血糖波动幅度的精确参数[8]，但统计较为复杂,而血糖水平的标准差（SD-BG）可作为估测血糖稳定性的简易评估参数[9]，具体一定的使用价值。在正常生理状态下,机体依赖神经内分泌系统精密调节使FBG及餐后血糖(PBG)的波动幅度很小。本研究结果显示，2型糖尿病微血管病变组FPG、HbA1C较普通糖尿病组有所升高，但P>0.05差异无统计学意义,在9 logistic相关回归分析中，HbA1c未进入方程，表明HbA1c不能直接反映血糖波动情况，这与Derr等[10]提出的血糖的标准差能够反映血糖变动情况,而HbA1c不能直接反映血糖波动情况,HbA1c值相同不等于全天血糖谱相同,HbA1c相似的DM患者血糖波动性可能不同的结论不谋而合，可见血糖波动独立于HbA1c,与DM并发症显著相关，只有综合考虑血糖波动和HbA1c这两方面信息,才能更全面认识血糖,更好地干预,从而预防DM并发症的发生。3.2血糖波动的危害性本研究显示，B组较A组的2hPG明显升高（P<0.01)，差异有统计学意义，揭示2型糖尿病患者，以餐后血糖升高明显，导致血糖波动幅度会较大,进而促进糖尿病并发症的进展，这可能与血糖波动对内皮细胞的损伤较持续高血糖更为严重有关，在稳定高浓度葡萄糖环境下，细胞存在一定程度的适应能力，形态和功能受损程度相对稳定，而血糖波动使此适应能力受损；在间歇高血糖对人脐静脉内皮细胞作用的基础研究中发现，相对于持续性高血糖，间歇性高血糖可更强烈地激活蛋白激酶，促进细胞间黏附分子ICAM-1的表达，细胞凋亡更多[11]。3.3血糖波动与糖尿病微血管病变的关系正常血糖水平的标准差<1.4mmol/L[12],本研究结果显示,2型糖尿病组、糖尿病微血管病变组血糖标准差分别为2.09±0.5、3.98±1.1。说明糖尿病患者在未糖尿病微血管病变时血糖波动就增高，且随着并发症的发生发展，血糖波动增高更明显。在logistic回归分析中血糖水平标准差进人方程，OR值3.17，提示血糖波动是糖尿病微血管病变的危险因素。本10 研究结果还显示，病程、TG、收缩压均为糖尿病微血管病变发生、发展的危险因素，说明糖尿病微血管病变的发生、发展是由糖及脂代谢紊乱、血流动力学的改变、氧化应激、多种细胞因子及遗传背景等多因素共同作用所致，而各因素之间可能存在共同发病基础，也可能相互影响。近年来关于血糖波动性的相关研究大部分通过动态血糖监测系统(CGMS)完成。可获取高血糖和低血糖时间百分比等多项评价血糖波动性的指标，但费用昂贵，必须由专业人员操作，且由于仅统计72h内血糖波动情况，结果易受外界因素及患者自身状况干扰，故不能作为临床常规检测。目前国外已有前瞻性研究证实,大多数T2DM控制不良主要是以高血糖为主,在改善血糖控制方面CGMS没有优于每日多次的手指血糖。本研究仍采取传统的手指血糖监测方法测定血糖，由于延长了观察时间，可靠性强，费用低且简便易行，可在基层医院广泛开展，有利于进行大规模临床流行病学研究。但本研究未得出此结论可能与样本量小有关，有待今后进行更大样本量、多中心协作的调查研究工作。总之，血糖波动促使糖尿病微血管病变的发生、发展，减少血糖波动，将糖尿病并发症发生及发展的风险降到最低。11 4结论2型糖尿病患者餐后高血糖是导致可能是血糖波动主要原因，糖尿病微血管病变患者血糖波动幅度明显高于糖尿病未合并微血管病变患者，因此在临床实际工作中,应该关注血糖波动这个现象,同时也不排除降糖时在安全情况下也可以尽量减少血糖波动。从而帮助患者在取得良好血糖控制的同时,减少潜在糖尿病并发症的发生发展。5局限性分析及展望5.1本实验所收集的病例未能排除高血压患者，因此存在影响血糖波动对糖尿病微血管病变的发病机制的干扰因素；但高血压是对动脉血管损害而血糖波动对糖尿病微血管的损害是特异的，遂研究结果还是可信的。在今后的研究中加入颈动脉中层厚度的观测指标，让结论更可靠。5.2血糖值的标准差(SDBG),该指标能反映血糖测定值的离散程度,但不能区分低血糖和高血糖波动,也无法区分主要的和细微的血糖波动，从而影响本实验未得出其他引起血糖波动的原因比如说空腹血糖过高等。在今后的研究中可联合CGMS增加血糖监测的指标。12 参考文献[1].TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup,Clusteringoflong-termComplicationinfamilieswithdiabetesinthediabetescontrolandcomplicationstrial.Diabetes1997;46（11）,1829-1839.[2].I.M.Stratton,A.I.Adler,H.A.Neil,D.R.Matthews,S.E.Manley,C.A.Cull,D.Hadden,R.C.Turner,R.R.Holman,Associationofglycosylatedhemoglobinwithmacrovascularandmicrovascularcomplicationsoftypes2diatebetes(UDPKS35):Prospectiveobservationalstudy.BMJ2000August12;321(7258):405–412.[3].KlonoffDC.Continousglucosemonitoring:roadmapfor21stcenturydiabetestherapy[J].DiabetesCare,2005,28（5）:1231-1239.[4].TheDiabetesControlandComplicationsTrailResearch.TherelationshipofGlucemicexposure(HbA1c)totheriskofdevelopmentofretionpathyinthediabetescontrolandcomplicationstrail[J].Diabetes,1995,44(8):968-983.[5]金可可，林艳红，王万铁，等．血糖波动对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡的影响[J]．中国病理生理杂志，2007,23（3）：570-573．[6]LiW,LiuX，YanoffM，etal．Culturedretinalcapillarypericytesdiebyapoptosisafteranabruptfluctuationfromhightolowglucoselevels：a13 comparativestudywithretinalcapillaryendothelialcells[J]．Diabetologia，199639(5):537—547．[7]TakeuchiA，ThrockmortonDC，BrogdenAP，etal．PeriodichighextracellularglucoseenhancesproductionofcollagensⅢandIVbymesangialcells[J]．AmJPhysiol，1995，268(1Pt2)：F13一F19．[8]ServiceFJ，OBrienPC．TherelationofglycaemiatotheriskofdevelopmentandprogressionofretinopathyintheDiabeticControlandComplicationsTria1．Diabetologia，2001；44(10):1215—1220．[9]McCarterRJ,HempeJM,ChalewSA.MeanbloodglucoseandbiologicalvariationhavegreaterinfluenceonHbA1clevelsthanglucoseinstability:ananalysisofdatafromthediabetescontrolandcomplicationstrail[J].DiabetesCare,2006,29(2):352-355.[10]DerrR,GarrettE,StacyGA,etal.IsHbA(1c)affectedbyglycemicinstability?[J].DiabetesCare,2003,26(10):2728-2733.[11]QuagliaroL，PiconiL，AssaloniR，etal．Intermittenthighglucoseenhancesapoptosisrelatedtooxidativestressinhumanumbilicalveinendothelialcells．TheroleofproteinkinaseCandNAD(p)H-oxidaseactivation．Diabetes，2003，52(11):2795-2804.[12]周健，贾伟平，喻明，等．动态血糖参数正常参考值的建立及临床应用．中华内科杂志,2007，46(3)：l89—192.14 血糖波动与糖尿病微血管病变的研究进展综述糖尿病（diabetesmellitus，DM）的快速增长已成为21世纪威胁人类生命健康的重大公共卫生问题,我国糖尿病（包括1型和2型）的发病率[1]逐年升高，居世界第2位。其导致的视网膜、肾血管病变及神经病变等病变是人类致残、致死的7大原因之一。近年来的研究表明,糖尿病慢性并发症的发生、发展不仅与整体(持续)血糖水平相关,而且与血糖的波动[2]性(稳定性)密切相关。MariaRosariaRizzo等人通过对121例2型糖尿病患者进行48小时连续皮下血糖监测（CGMS）的数据表明2型糖尿病的干预试验中老年患者不仅应针对糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FPG）、[3]餐后血糖(PPG)，而且应关注日间急性血糖波动。现对血糖波动性的临床意义作一综述,旨在探讨其对糖尿病微血管并发症的发生发展的影响及可能机制。1血糖波动的危害糖尿病患者即使血糖不是很高，但血糖波动大同样会导致并发症。一项用Goto-Kakizaki(GK)鼠的基础研究证实,反复的PPG会加剧单核细[4][5]胞黏附到主动脉血管内皮,比持续性高血糖更严重。Louis等指出,与慢性高血糖相比,餐后血糖的波动以及整体的血糖波动可以产生更多的氧化[6]应激反应。韩国学者通过比较培养在间歇性高血糖和持续性高血糖中的胰岛β细胞中的Mn-SO和bcl-2表达增加，进一步说明暴露于间歇性高血糖的胰腺β细胞凋亡数量比处于持续性高血糖时大得多。细胞可以通过改变某些代谢状态或者进行调节性反馈来部分拮抗葡萄糖毒性作用，有学者称其为“高血糖记忆效应”，而葡萄糖浓度剧烈波动时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性增强。15 2正常血糖和DM患者血糖波动的原因和特点正常机体血糖变化受多种因素影响，在神经、内分泌和肝脏等调节下，由于胰岛功能健全，外周组织对胰岛素敏感，血糖波动的幅度不大，血糖曲线相对平缓。DM患者由于血糖调节机制受损，加上饮食控制不佳、降糖药物（包括胰岛素）使用不当、患者治疗依从性差等因素，导致血糖总体[7]水平升高以及血糖波动性增大。主要表现为：（1）整体血糖水平高；（2）日内日间血糖波动幅度明显增大，分别可达6mmol/L和2mmol/L,是正常糖调节人群的3倍和2.5倍；（3）T2DM由于早期相胰岛素分泌缺失，肝糖输出增加，肌肉摄糖减少，应用胰岛素治疗的2型糖尿病(T2DM)患者中：即餐后(尤其是上午)表现为血糖急性升高，餐间却还有处于低血糖风险的可[8]能；（4）多种因素引起的低血糖，2007年美国药剂师学会报告，胰岛素[9]列为全部药物不良和用药错误首位。“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来年会的益处”[10]。3血糖波动与糖尿病微血管病变的关系糖尿病控制和并发症研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)确立了HbA1C作为糖尿病慢性并发症预测因子的地位，然而近年来研究表明，糖尿病慢性并发症不仅与HbA1c密切相关，在目前糖尿病的研究中已证实血糖波动能加重糖尿病慢性并发症的发生，在HbAlc相同的糖尿病患者中[11]血糖波动明显者血管相关并发症的发生率明显升高。糖尿病微血管病变的较特征性改变是微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚，通常我们所称的糖尿病微血管病变是特指糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿[12]病神经病变。64届美国DM协会(ADA)年度Banting奖的Brownlee提出线粒体电子传递链过氧化物产生过量是高血糖诱导血管损伤的共同机制，高血糖时多元醇途径、糖基化终末产物途径、蛋白激酶途径和氨基己糖途径激活均是线粒体呼吸链中氧自由基生成过多导致的结果。由于氧化应激的亢进，EGF(表皮生长因子)、IL-8、PDGF、粘附分子等可促进参与微血管[13]病变的发病及与进展的有关因素基因的表达。最近的一项研究显示，葡萄糖浓度急性升高可以使离体和非糖尿病鼠活体的动脉内皮细胞核因子-KB的P65亚单位活化，进而诱导单核细胞趋化蛋白-1和血管细胞黏附分子-1表达增加；并且在后续6d正常葡萄糖浓度条件下，这种基因表达的16 改变持续存在；而上述一系列代谢异常可以通过抑制线粒体超氧离子产生[14]或超氧离子氧化生成α氧化乙醛的过程得到控制。这些结果都证实急性血糖波动引起的峰值变化(spike)对血管内皮细胞产生持续的损伤作用，而氧化应激活化则是其作用的核心环节。氧化应激促进体内糖基化终末产物和脂氧化终末产物的大量生成和蓄积，增加了糖尿病慢性并发症的风险。近年来也有学者提出由于不同的病理生理机制，血糖波动作为氧化应激的[15]激发因素，1型糖尿病患者对此可能并不敏感。Monnier等根据他们最近进行了一项由48例1型糖尿病和60例2型糖尿病患者参与的研究提出，血糖波动激活氧化应激可能依赖于糖尿病类型，其机制有待于进一步研究。当然，血糖波动与糖尿病慢性并发症的关系仍然需要大样本、长期、前瞻性相关研究来进一步阐明。3.1血糖波动与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变是最常见的微血管并发症。血糖波动对糖尿病视网膜病变的影响研究不多，有学者通过体外对照研究表明，视网膜毛细血管周细胞在间断高浓度葡萄糖培养基中培养后，细胞膜葡萄糖转运子1(GLUT1)浓度和葡萄糖转运活性降低，结果导致细胞内葡萄糖浓度迅速下降，最终引起细胞皱缩、DNA裂解、细胞核浓缩，随后出现细胞凋亡和死亡，大幅波动的血糖加速培养的视网膜毛细血管周细胞的凋亡，从一个角度提示我们[16][17]血糖的大幅波动可能加速糖尿病视网膜病变的发生发展。Tailoi证实了视网膜血管内皮细胞受损会引起血一视网膜屏障障碍，从而引起糖尿病视网膜病变，导致糖尿病视网膜病变的发生。3.2血糖波动与糖尿病肾病[18]约有20％的2型糖尿病患者累积发生肾病，有研究表明采用高糖培养可影响小管问质细胞的生长、胶原合成及细胞因子的产生，间歇性高血糖可使这种效果增强，进一步研究表明导致可肾小球系膜细胞胶原Ⅲ和Ⅳ的合成增加。近年来国外关于血糖波动和糖尿病肾病的关系及机制的直接报道较少，糖尿病肾病的发病机制中氧化应激和AGE途径研究较多，有报道表示血糖急性波动可增加羧甲赖氨酸(carboxymethyllysine，CML)形成从而激活晚期糖基化终产物特异性受体(advancedglyeosylationendproduct-specificreceptor，RAGE)，激活ras，p42/44促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinki-nases，MAPK)磷酸化和核转录17 因子-KB(nuclearfactor-kappaB，NF-KB)通路，并且正常志愿者血糖从[19]5mmoUL升高到10mmol/L时，2h后其AGE水平明显升高，这表明短期血糖波动可启动慢性并发症的相关信号通路。国内也有关于血糖波动对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡影响的研究，结果表明糖尿病大[20]鼠血糖明显波动可加速肾小管上皮细胞凋亡。3.3血糖波动与糖尿病神经病变糖尿病神经病变发生的主要因素是醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞内山梨醇和果糖浓度升高及肌醇浓度降低。在糖尿病状态下，过氧化物的蓄积和由此导致的多元醇通路活性增加，AGE蓄积，PKC活化，己糖胺通路激活，诱发进行性的细胞功能障碍，引起代谢和血管调节紊乱，导致神经功能受损和神经营养支持丧失，由此导致神经病变的发生。[21]有证据表明血糖波动情况下氧化应激产物蓄积更明显，间接表明血糖波动可能与糖尿病神经病变有关。[22]Giannini等在观察波动性和恒定萄萄糖对胎儿神经上皮细胞(FNC)胰岛素样生长因子(IGF1)以及IGF凝结蛋白(IGFBPs)的影响中发现：波动性高葡萄糖通过影响IGF系统的作用加剧糖尿病神经病变。4血糖波动的评估目前有许多参数可以用来评估血糖波动，但无论是何种评估参数，均为经过对血糖值进行统计学转换和计算而得出。各种评估参数有其自身的特点及适用的范围，临床应用中应根据不同的评估目的进行针对性的选择。其中平均血糖波动幅度（MAGE）逐渐得到人们的认可，目前已公认为反映[23][24]血糖波动的金标准。Ogata等运用动态血糖监测系统(CGMS)手段和去势涨落分析(detrendedfluctuationanalysis，DFA)方法发现糖尿病患者血糖波动明显高于非糖尿病患者，也从另一个角度说明血糖波动可能是糖尿病慢性并发症的一个始动机制。根据非酶糖基化学说，有学者通过研究发现血浆丙酮醛增多与血糖波动相关。国外有学者通过低血糖指数(LBGI)、[25][26]高血糖指数(HBGI)和平均日风险范围(ADRR)来评估血糖波动情况。血糖波动的精确评估为我们治疗方案的制定和调整提供了依据。但CGMS的应用尚不普及，临床更多是通过末梢血糖监测来评估血糖波动。5血糖波动的防治除了进食要定时定量、少量多餐,避免暴饮暴食以外,合理选择降糖药18 物也非常重要。目前临床多种药物针对餐后血糖，包括α葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类胰岛素促泌剂、速效胰岛素类似物等。而长效胰岛素类似物能通过更稳定的吸收达到平稳的血糖控制，减轻血糖波动。胰岛素泵可以模拟生理性胰岛素分泌,在血糖得以良好控制的同时,显著降低血糖的波动。未来降糖药物疗效的评价，除了目前的空腹、餐后2h血糖及HbA1C[27-29]外，利用动态血糖监测评估其对血糖波动的影响可能是发展的方向小结血糖波动与糖尿病并发症的关系以及如何进行临床评估是近年来的研究热点之一。如今控制血糖，不仅要求即时血糖达标，还要求血糖面上达标，也就是说血糖曲线更符合生理要求，这需要多方面的努力，包括更有效的监测手段，更合理的饮食与锻炼，更符合胰岛素生理分泌模式的药物，这就需要糖尿病教育的不断深入，更需要在分子生物学基础上对糖尿病及血糖波动危害的相关机制深入研究，以便找到更合理的治疗靶点，使血糖达标更符合生理，以延缓甚至阻断糖尿病微血管病变及其他并发症的发生。19 参考文献[1]潘长玉.从循证医学看糖尿病伴高血压患者的血压管理策略[J].中华糖尿病杂志，2010，26（2）：1-5.[2]HirschB.Glycemicvariability：it’snotjustaboutHbA1cAnymore[J].DiabetesTechnology&Therapeutics，2005，7（5）：780-783.[3]MariaRosariaRizzo，RaffaeleMarfella，MichelangelaBarbieri，etal,Relation-shipsBetweenDailyAcuteGlucoseFluctuationsandCognitivePerformanceAmongAgedType2DiabeticPatients[J].DiabetesCare，2010，33（10）：2169-2174.[4]AzumaK，KawamoriR，ToyofukuY,etal.Repetitivefluctuationsinbloodglucoseenhancemonocyteadhesiontotheendotheliumofratthoracicaorta[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2006，26（10）：2275-2280.[5]LouisM，EmilieM，ChristineG，etal.Activationofoxidativestressbyacuteglucosefluctuationscomparedwithsustainedchronichyperglycemiainpatientswithtype2diabetes[J].JAMA，2006，295（14）：1681-1687.[6]MiKyungKim,1,2HyeSookJung,2ChangShinYoon,TheEffectofGlucoseFluctuationonApoptosisandFunctionofINS-1PancreaticBetaCells[J].KoreanDiabetes，2010，34（1）：47-54.20 [7]ThePKC-DRSStudyGroup.Theeffectofruboxistaurinonvisuallossinpatientswithmoderatelyseveretoveryseverenonproliferativediabeticretinopathy:initialresultsoftheProteinKinaseCbetaInhibitorDiabeticRetinopathyStudy（PKC-DRS）multicenterrandomizedclinicaltrial[J].Diabetes，2005，54（7）：2188-2197[8]康怡，陆菊明，孙敬芳，等．不同糖调节受损人群的血糖波动特征[J]．中华医学杂志，2009，89（10）：669-672．[9]AmercianPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting.[10]CryerPE，DavisSN，ShamoonH.HypoglycemiainDiabetes[J].Diabetescare，2003，26（6）：1902-1912.[11]Rodriguez-FontalM，KerrisonJB，AlfaroDV，eta1.Metaboliecontrolanddiabeticretinopathy[J]．CurtDiabetesRev，2009，5（1）：3-7．[12]BrownleeM．Thepathobiologyofdiabeticcomplications：AUnyingMechanism[J].Diabetes，2005，54（6）：1615-1625．[13]中岛英太郎.糖尿病微血管病变的发病机制与遗传因素[J].日本医学介绍，2003,24（9）：404–406.[14]El-OstaA，BrasacchioD，YaoD,eta1．Transienthighglucosecaugespersistentepigeneticchangesandalteredgeneexpressionduringsubsequentnormoglycemia[J]．JExpMed，2008，205：（10）：2409-2417．[15]WenthohIM，KulikW，MichelsRP，eta1．Glucosefluctuationsandactivationofoxidativestressinpatientswithtypeldiabetes[J]．Diabetologia，21 2008，5l（1）：183-190．[16]LiW，LiuX，YanofM，eta1．Culturedretinalcapillarypericytesdiebyapoptosisafteranabruptfluctuationfromhightolowglucoselevels：acomparativestudywithretinalcapillaryendothelialcells[J]．Diabetologia，1996，39（50）：537-547．[17]Chan-LingT，HughesS，BaxterL，etal.Inflammationandbreakdownoftheblood-retinalbarrierduring“physiologicalaging”intheratretina:amodelforCNSaging[J].Microcirculation，2007，14（1）：63-76[18]TakeuchiA，ThrockmortonDC，BrogdenAP，eta1．PeriodichighextracellularglucoseenhancesproductionofcollagensⅢandIVbymesangialcells[J]．AmJPhysiol，1995，268（1）：F13-F19．[19]SchiekoferS，AndrassyM，ChenJ，eta1．AcutehyperglyeemiacausesintracellularformationofCMLandactivationofras,P42/44MARK,andnuclearfactorKBinPBMC[J].Diabetes，2003，529（3）：621-633.[20]金可可，林艳红，王万铁，等．血糖波动对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡的影响[J]．中国病理生理杂志，2007，23（3）：570-573．[21]MonnierL，MasE，GinctC，eta1．Activationofoxidativestressbyacuteglucosefluctuationscomparedwithsustainedchronichyperglycemiainpatientswithtype2diabetes[J]．JAMA，2006，295（14）：1681-1687．[22]GianniniS，BenvenutiS，LucianiP，etal.Intermittenthighglucose22 concentrationsreduceneuronalprecursorsurvivalbyalteringtheIGFsystem：theinvolvementoftheneuroprotectivefactorDHCR24(Seladin-1)[J].JEndocrinol，2008，198（3）：523-532.[23]MonnierL，ColetteC，GlycemicVariability：Shouldweandcanwepreventit?[J].Diabetescare，2008，31（2）：S150-S154．[24]OgataH，TokuyamaK，NagasakaS，eta1．Long-rangecorrelatedglucosefluctuationsindiabetes[J]．MethodsInfMed，2007，46（2）：222-226[25]NemetI，Turkz，OuvnjakL，eta1．Humoralmethylglyoxallevelreflectsglycemicfluctuation[J]．ClinBiochem，2005，38（40）：379-383．[26]McCallAL，CoxDJ，CreanJ，eta1．Anovelanalyticalmethodforassessingglucosevariability:usingCGMSintype1diabetesmellitus[J]．DiabetesTechnolTher，2006，8（6）：644-653．[27]施亚雄，周竞雄，李永加，等．2型糖尿病患者应用自我血糖监测评估格列齐特缓释片减少血糖波动的研究[J]．中华内分泌代谢杂志，2008，24（2）：145-146．[28]曾龙驿，穆攀伟，张国超，等．加用甘精胰岛素或中效胰岛素的2型糖尿病患者血糖波动的比较[J]．中华内分泌代谢杂志，2009，25（1）：39-41．[29]马艳荣，葛家璞，伊万．胰岛素联合阿卡波糖治疗改善血糖波动[J]．中华内分泌代谢杂志，2009，25（5）：512-514．23 攻读学位期间发表的学术论文目录1.郑炜,龙艳，苏珂.血糖波动与糖尿病微血管病变的研究进展[J].山东医药,2011,51(28)113-114.2.郑炜，龙艳，苏珂，等.血糖波动与糖尿病微血管病变的关系[J].广东医学,2011,32(23)3097-3099.24 致谢回顾着三年来我的硕士生阶段的学习和科研工作，我在学业、科研和生活上得到了众多老师、同学和朋友们的热心帮助和有力支持。首先，我衷心感谢我的导师龙艳教授三年来对我的谆谆教诲和悉心帮助，以及在工作和生活中的真诚帮助和关心。导师不仅学识渊博、治学严谨，而且对待学生和蔼可亲，平易近人。导师渊博的知识、精湛的医术、宽广的胸怀及敬业精神是我毕生学习的楷模！特别感谢苏珂教授在课题中给予的指导，苏教授严肃的科学态度，严谨的治学精神深深感染并激励着我。无论是在理论学习阶段，还是在课题开题、撰写和研究的每一个环节，都得到了悉心指导和帮助。在三年的学习当中不仅学到了丰富的理论知识，提高了自身的科研能力，更让我学到了做人的原则，使我在今后的工作、学习道路上终身受益！衷心的感谢内分泌科其他老师在实验研究和临床实践中对我的热情指导和无私帮助，使我顺利完成了课题研究，学到了很多临床知识，度过了一段难以忘怀的时光！感谢同门的师兄弟姐妹们，陪我一同渡过了愉快的研究生生活！感谢我的父母一直的关心和物质、精神上的全力支持！父母无私的爱伴我左右，激励我进取！值此学业完成之际，向所有曾经支持我、关心我、帮助我的各位老师、同学、朋友表达我最诚挚的谢意！最后，还要感谢在百忙中来参加论文答辩及对论文进行评审的各位专家和教授！25 26