新型重组人血管内皮抑素联合榄香烯注射液治疗恶性腹水的实验研究

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1、TheExperimentalStudyofNovelRecombinantHumanEndostatinCombinedwithElemeneInjectioninTreatingMalignantAscitesADissertationSubmittedfortheDoctorateCandidate：JiangZiyuAdviser：Prof．QinShukuiNanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing，China学号：20093061博士学位论文新型重组人血管内皮抑素联合榄香烯注射液治疗恶性腹水的实验研究作者姓

2、名姜子瑜指导教师姓名秦叔逵学科专业中西医结合临床申请学位级别博士职称教授研究方向肿瘤内科学学习时间自2009年09月10日起至2012年06月30曰止论文提交日期2012年4月6日论文答辩日期2012年6月5曰学位授予单位南京中医药大学学位类型医学临床博士学位原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者(需亲笔

3、)签名：妥哥论文。陋年‘月苔日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保盔形(请在以上方框内打“√”)学位论文作者(需亲笔)签名：二争导笳&口／奠年‘月5日学位论文作者(需亲笔)签名：女寸莎州&口纽年6月5日导师(需亲笔)签名：钴．；LD憎年6月爹日南京中医药大

4、学博士学位论文口三罩H水中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ijAbstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．。．．．．．Vi前言．．．．⋯．．．⋯．⋯⋯．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．⋯⋯．．．⋯．．．．⋯．．。1翮吾．．．．⋯．．．⋯．⋯⋯．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．⋯⋯．．．⋯．．．．⋯．．第一部分H22细胞的稳定培养和鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7第二部分恩度联合榄香烯小鼠腹腔内注射的安全性评估⋯⋯⋯⋯⋯．．16第三部分恩度与榄香烯单药对荷H22腹水瘤小鼠的作用⋯

5、⋯⋯⋯⋯．．22第四部分恩度联合榄香烯对荷H22腹水瘤小鼠的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯．33第五部分恩度联合榄香烯抑制小鼠腹水生长的机制研究⋯⋯⋯⋯⋯．．39第六部分恩度联合榄香烯对H22细胞增殖及相关细胞因子表达的影响⋯．．58第七部分讨论．⋯．．⋯⋯．．⋯．⋯⋯⋯⋯．．⋯．⋯⋯⋯．．．．⋯．65文献综述⋯．．⋯．⋯⋯⋯．⋯⋯．．⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯．77附录⋯．．．⋯⋯．．⋯⋯．．．．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯．。89攻读博士学位期间取得的学术成果．．．．⋯．．⋯⋯．．⋯⋯．．⋯⋯⋯．．91致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．92作者简介⋯⋯

6、⋯．．⋯．．．．．．⋯．⋯．．⋯⋯⋯．．．．．．⋯⋯．．．⋯．93中文摘要研究背景和目的恶性腹腔积液(简称恶性腹水)是临床常见的肿瘤终末期事件，它严重影响患者的生活质量和生存时间，目前的常规治疗虽然一定程度上可以缓解症状，但是具有明显的局限性，远期疗效不尽人意，因而急需探索治疗恶性腹水的新药物、新手段。业已证实，腹膜微血管通透性增加和肿瘤新生血管形成是恶性腹水形成的重要原因，血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管生成和增加血管渗透性的关键因子，通过干预相关环节，有望为治疗恶性腹水提供新的途径。新型重组人血管内皮抑素——恩度(rh—Endastatin，Endo

7、star⑩)，是一种内源性的血管形成抑制因子，通过多靶点的抗血管生成作用抑制肿瘤的生长。榄香烯注射液(以下简称榄香烯)是从中药莪术中提取的萜烯类抗肿瘤制剂，临床上广泛用于治疗多种恶性肿瘤以及腔内给药治疗恶性胸腹水。因此，本实验旨在探讨恩度联合榄香烯治疗小鼠恶性腹水是否可以起到协同增效作用，并进一步研究其作用机制，为恩度联合榄香烯治疗恶性腹水的临床实践提供可靠的实验室依据。方法1．体内实验：(1)在正常小鼠腹腔内注射恩度和榄香烯，观察两药联合对小鼠体重的影响以及血液学和肝7肾毒性。(2)腹腔内接种H22腹水瘤细胞建立小鼠恶性腹水模型，分别用4mg／kg、8mg／

8、kg和16mg／kg剂量的恩度以及50