小檗碱衍生物的合成与药理活性研究

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1、第二军医大学硕士学位论文小檗碱衍生物的合成与药理活性研究姓名：蔡瞻申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：张大志201205小檗碱衍生物的合成与药理活性研究摘要近年来，随着癌症放疗、化疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素与免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下的患者不断增多，深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。另一方面，随着抗真菌药物的长期大量应用，真菌的耐药问题也越来越严重，而且真菌在人体内或惰性材料表面如各种导管等可形成菌丝或生物被膜，使之对药物的敏感性下降几十倍甚至几百倍，

2、成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。小檗碱(berbefine)又名黄连素为一种天然的异喹啉生物碱，是一种季胺离子型异喹啉生物碱，其自然资源丰富，主要存在于毛莨科植物黄连、芸香科植物黄檗、小檗科植物小檗根茎中，同时黄连科、罂粟科、防己科、鼠李科等植物中也有发现。随着近年来得研究，人们发现小檗碱有着广泛的生物学活性如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗心律失常、抗疟、降血糖、降血脂、镇痛等活性，成为近年来的研究热点。在前期的研究中，我们发现小檗碱有作为协同唑类抗真菌药物抗耐药真菌的新用途。作为异喹啉生物碱的小檗碱，与其他生物碱一样存在

3、较强的生物毒性，如在临床上大量使用小檗碱时出现不可预见性的猝死现象。同时由于小檗碱的化学结构呈现出高度的平面特性，使其在水或有机溶剂中的溶解性均比较差，从而影响临床使用时的生物利用度。尽管人们以对小檗碱进行了多年的研究，但依然未能解决上述问题，因此本研究试图从化学结构改造方面来解决小檗碱作为抗真菌药物增效剂在临床使用时出现毒性、溶解度差、生物利用度差、生物活性有限等方面的缺陷。一、小檗碱的结构改造与构效关系研究我们开展了小檗碱的结构改造和结构修饰两方面研究工作，结果成功发现了13位取代小檗碱衍生物、四氢小檗碱衍生物、二

4、氢异喹啉衍生物、四氢异喹啉衍生物、苯乙胺衍生物等五类具有协同氟康唑抗临床分离耐药白色念珠球菌的新型化合物，并对其协同氟康唑抗耐药白色念珠球菌作用的构效关系进行了初步研究，清楚阐明了其构效关系。另一方面，通过对小檗碱的结构进行改造，突破了小檗碱因其结构的高度平面性而导致溶解性差的缺陷，找到了既能保持或提高其生物活性同时又能提高其溶解性的新型化合物(如3、4、5类化合物)，为寻找抗真菌药物增效剂提供了新方向。二、小檗碱及其类似物的生物活性研究第二军医大学硕士学位论文在对以上五类小檗碱及其类似物的生物活性测试时，我们采用耐药

5、性白念珠菌模型进行抗真菌增效活性筛选。从生物活性测试结果可以看出：第5类化合物的生物活性与溶解性均比小檗碱好；同时1、2、3、4、5与6类化合物间的生物活性指标(MIC80与FICI值)呈现规律性变化，为小檗碱作为氟康唑抗耐药白色念珠球菌的增效剂的构效关系研究提供了依据。关键词：小檗碱；氟康唑；结构改造；构效关系；耐药白色念珠球菌；体外活性试验；体内活性试验；小檗碱衍生物的合成与药理活性研究AbstractInrecentyears，withtheincreaseofcancerradiotherapy,chemoth

6、erapy,organtransplants，AIDSpatients，andwideuseofbroad-spectrumantibioticsandimmunosuppressiveagents，immunocompromisedpatientskeeptoincrease，andthusresultinsharpriseintheincidenceofdeepfungalinfections，fungalinfectionshavebeenoneoftheleadingcauseofdeathforthesepa

7、tients．Ontheotherhand，withthelong-termlarge—scaleapplicationoftheantifungalagents，fungalresistanceproblemsbecomeincreasinglyserious，andfungicallformvariouscathetersmyceliumorbiofilminthehumanbodyorthesurfaceofinertmaterials，tomakeitrightdrugsensitivitydecreasedb

8、ytensorevenhundredsoftimes，that’Sthemainreasonforclinicalantifungaltreatmentfailure．Berberine，asanaturalisoquinolinealkaloid，mainlycomesfromplantCoptis缌aquaternaryamm