替米沙坦联合冬虫夏草对糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞转分化的调节作用

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1、河南大学硕士学位论文替米沙坦联合冬虫夏草对糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞转分化的调节作用姓名：段玉蕊申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：陈宝平201205中文摘要近年来，随着糖尿病患者族群的不断扩大，糖尿病目前已经成为了一个全球关注的健康问题。作为糖尿病比较常见的微血管并发症，糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)的基本病理改变为细胞外基质(extra-cellularmatrix，ECM)重构，引起肾小球硬化和肾间质纤维化。在肾间质纤维化的过程中，肾小管上皮细胞间充质转分化(Epitheli

2、al．mesenchymal-transition，EMT)起到关键的作用。a平滑肌肌动蛋白(a．smoothmuscleactin．a．SMA)的生成是EMT过程中关键的一步，提示着EMT发生的程度。转化生长因子．p(transforminggrowthfactor-p，TGF—p)在体外是最有效的引起EMT的因子，骨成形蛋白-7(bonemorphogenicprotein·7，BMP-7)属于TGF—p超家族，一般来说主要表达于肾小管的上皮细胞已经以及部分足细胞。有研究显示，当肾小管的上皮细胞受到损伤时，肾组

3、织中的BMP．7表达明显减少。而当对组织进行外源性的补充BMP．7后，肾功能明显得到改善，提示BMP．7可能为逆转肾间质纤维化的重要的肾脏保护因子。血管紧张素II受体拈抗剂(AngiotensinIIreceptorangtagonist，ARB)目前已应用于DN的临床治疗，主要是通过其血流动力学保护肾脏，在抑制肾间质纤维化方面的机制并不明了，冬虫夏草作为一种中药制剂对于肾脏的保护作用机制更是扑朔迷离。本课题通过研究糖尿病肾病大鼠模型肾组织中a．SMA、BMP．7和TGF．B的表达情况，以及替米沙坦联合冬虫夏草干预

4、下三者的表达情况，同时观察24小时尿蛋白定量和肾功能的变化，以此探讨其对于糖尿病肾病肾小管上皮问充质转分化的调节作用，并寻找替米沙坦联合冬虫夏草对于糖尿病肾病的保护机制，为糖尿病肾病的治疗提供更多的途径及理论依据。目的。通过研究糖尿病肾病大鼠模型肾组织中a．SMA、BMP．7和TGF．p的表达情况，以及替米沙坦联合冬虫夏草干预下三者的表达情况，同时观察24小时尿蛋白定量和肾功能的变化，以此探讨其对于糖尿病肾病肾小管上皮间充质转分化的调节作用。方法l选用雄性Wistar大鼠作为实验对象，动物模型建立使用链脲佐菌素对大

5、鼠一次性腹腔内注射，造模成功后，将大鼠随机分为4组：DN模型组(n=9)、替米沙坦组(n=9)，冬虫夏草组(n=9)，替米沙坦联合冬虫夏草组(n--10)，另设正常对照组(n=lO)。替米沙坦组每同给予8mg／kg体重的替米沙坦灌胃一次；冬虫夏草组按药量2．59／Kg虫草水提取液灌胃给药；联合治疗组两种药物均等量灌胃，对照组与模型组以等量饮用水灌胃，每日～次。所有大鼠不限食水。治疗8周后，对大鼠收集24小时尿量测定尿蛋白定量；心包取血测定血糖、血尿素氮、肌酐水平：处死大鼠后采集肾脏标本，测量大鼠肾重及肾重体重比：肾

6、组织HE染色，测定各组大鼠肾小管．间质病理损伤评分，利用组织免疫化学法检测各组大鼠肾组织中BMP．7、仅一SMA和TGF．B的表达情况。结果：(1)对血中BUN、SCr的影响：替米沙坦组、冬虫夏草组及联合用药组能明显降低BUN、SCr水平，与模型组比较有显著性差异(PO．05)。(2)对24小时尿蛋白的影响：替米沙坦组、冬虫夏草组及联合用药组能明显降低24小时尿蛋白水

7、平，与模型组比较有显著性差异(P<0．01)，联合用药组与替米沙坦组、冬虫夏草组比较有显著性差异(P

8、相比均显著下调(P<0．01)，BMP．7的阳性表达则显著上调(PO．01)。(5)a．SMA及TGF．p与24小时尿蛋白定量和肾功能成明显正相关(P<0．01)；BMP．7与24小时尿蛋白定量和肾功能明显负相关(P<0．01)：