姜黄素类似物c66防治糖尿病并发症的研究

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1、温州医学院硕士学位论文姜黄素类似物C66防治糖尿病并发症的研究姓名：潘勇申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：李校堃；蔡露；梁广2012-05-22温州医学院硕士学位论文姜黄素类似物066防治糖尿病并发症的研究中文摘要背景及目的炎症参与多种疾病的发生发展过程，其中包括糖尿病肾病和心肌病。机体自身细胞炎症反应和巨噬细胞浸润是糖尿病并发症损伤的重要诱因。通过特定的靶点，高糖激活多条信号通路。我们前期实验活性筛选发现姜黄素类似物C66能抑制脂多糖对巨噬细胞的炎症反应，进一步研究C66对糖尿病并发症的保护作用。(1)抗炎药物对糖尿病肾病有很好的治疗作用，本实验基于C66的抗炎作用，研究其对

2、高糖诱导炎症和糖尿病肾损伤的作用。(2)我们以前研究表明，新型姜黄素类似物C66具有抑制炎症因子表达的药理作用，并且抑制炎症细胞的浸润。另外，MAPK／NF．r．B信号通路和巨噬细胞浸润作用肾上皮细胞的机制还不明确。因此，探讨C66抗炎作用和MAPK／NF．r．B的联系，以及C66对肾上皮细胞和炎性巨噬细胞的药理作用。(3)高糖能刺激心肌细胞释放大量炎症因子，并且诱导凋亡现象。基于前期研究表明C66有很好的抗炎和保护糖尿病肾病的作用，探讨C66对糖尿病心肌病细胞凋亡的作用。方法及结果(1)C66作用于高糖刺激的原代腹腔巨噬细胞(mM)，运用免疫印迹、荧光定量PCR、免疫酶联吸附等手段

3、分析药理效果。体内实验，尿链佐菌素(STZ)诱导SD大鼠I型糖尿病模型，以C66不同剂量(0．2，1．O，5．0mg／kg)灌胃6周，检测肾脏组织炎症蛋白及基因表达水平。体外MPM细胞实验中，C66抑制HG诱导肿瘤坏死因子(n师)．伐和一氧化氮(No)蛋白表达，减少白介素(IL)．1B、TNF-q、IL．6、IL．12、环氧合酶(COX)．2和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的转录水平表达，并且抑制JNK／NF．r．B信号通路活性。体内实验中，C66抑制血清TNF．cc和肾组织炎症因子基因表达，改善肾脏病理损伤和纤维化，但不影响血糖水平。(2)体外研究表明，C66明显抑制高糖诱导的V

4、CAM．1、ICAM．1和MCP．1的过表达，降低NF．r．B和MAPKs通路活性，以及减少巨噬细胞组织迁移作用。运用C66和特异性抑制剂，本研究阐述了高糖刺激环境下，NRK．52E细胞的MAPKs、NF．r．B和细胞因子相互关系，其中包括MAPKs各通路间关系，MAPKs对NF-r．B温州医学院硕士学位论文信号通路的调节作用。体内1型糖尿病小鼠模型实验证明，C66以5mg／kg持续灌胃2个月，显著性降低糖尿病导致的细胞因子过表达、NF．rB活性异常、炎症细胞浸润和肾组织病理损伤。(3)C66作用于高糖刺激的心肌细胞(H9c2)，运用免疫印迹、荧光定量PCR、免疫酶联吸附等手段分析药

5、理效果。体内实验，尿链佐菌素(STZ)诱导C57BL／6小鼠I型糖尿病模型，以C665mg／kg剂量隔天灌胃治疗10周，检测rn师-n、心脏组织JNK／NF．r．B及Caspase9／3信号通路表达水平。体外H9c2细胞实验中，C66明显抑制JNK／NF．1出通路活性，进而降低炎症因子诱导的凋亡现象。体内糖尿病小鼠模型实验中，C66降低高血糖导致的降低血清TNFo伐水平，缓解心肌纤维化和凋亡。结论C66具有降低高糖诱导巨噬细胞、肾上皮细胞和心肌细胞炎症反应的作用，主要通过抑制MAPK／NF．r,B信号通路活性。其中能抑制JNK／NF．r,B通路活性，进而减少TNF．Ⅱ介导的心肌细胞凋

6、亡。因此，C66具有糖尿病肾脏和心脏保护作用，具有防治糖尿病并发症的应用前景。关键词：糖尿病并发症；姜黄素；巨噬细胞；MAPK／NK-r,B：凋亡温州医学院硕士学位论文ProtectionofcurcuminderivativeC66ondiabeticcomplicationsABSTRACTnackgroundandobjectiveInflammationisinvolvedinthedevelopmentand／orprogressionofmanydiseasesincludingdiabeticcomplications，suchasdiabeticnephropathy

7、(DN)anddiabeticcardiomyopathy(DC)．Itisdemonstratedthatintrinsiccellsinflammatoryandmacrophageinfiltrationcontributestothepathogenesisofdiabeticcomplications．Highglucosestimulatesmanysignalingpathwayviaspecifictarget．Ourpreviousbio