姜黄素衍生物c66对1型糖尿病小鼠心血管系统并发症的保护作用

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1、中文摘要姜黄素衍生物C66对1型糖尿病小鼠心血管系统并发症的保护作用背景：氧化应激和炎症反应在糖尿病并发症的发生和发展中扮演着重要的角色。氧化应激是指在细胞和组织中过度产生的活性氧和氮自由基(ROS和RNS)或者内源性抗氧化基因的活性下调而引起的不平衡。临床研究显示，外源性给予糖尿病患者单剂或者两到三种抗氧剂均无明显预防并发症的效果。因此，上调内源性、多种抗氧化剂来预防糖尿病心血管并发症可能是一个更好的方法。我们发现，C66作为姜黄素的一种衍生物能够有效的抑制高血糖引起的炎症反应和巨噬细胞浸润，进而显著的预防

2、糖尿病诱导的JNK活性增加而引起的大鼠的肾脏损伤。那么，是否C66作为一个有效的抗氧化剂能够通过抑制JNK的活性和上调内源性抗氧化剂的表达及功能，进而预防糖尿病心血管并发症尚未有报导。目的：本研究旨在探讨应用C66处理糖尿病小鼠，是否具有预防和/或延缓糖尿病诱导的心血管的病理改变的发展进程。方法：雄性C57BL/6J小鼠应用单次腹腔注射链脲霉素造成糖尿病小鼠模型。糖尿病和年龄性别一致的对照组小鼠均随机分为3组，给予溶剂、C66或者JNKi（sp600125）处理。这三种处理方法均采用剂量为5mg/kg体重隔日

3、灌胃达3个月。血压和心功能分别在应用链脲霉素诱导糖尿病前（0M）和小鼠处死时（3M）检测；心肌炎症反应(CD68,MCP-1),纤维化(CTGF,TGF-β1),氧化应激（3-NT,MDA）,内质网功能紊乱(GRP78，IRE1，ATF4，CHOP,Caspase-12)和凋亡（BAX/BCL-2，Caspase-3，TUNEL）通过天狼星红染色、免疫印迹、末端脱氧核糖核酸转移酶介导的dUTP切口末端标记技术、硫代巴比土酸法等方法检测。同时，我们主要应用免疫组织化学染色和实时聚合酶链反应等方法进行小鼠主动脉被

4、用于检测炎症反应(PAI-1，TNF-α，和p-JNK)、氧化应激(3-NT)、纤维化(天狼星红染色和肥大细胞染色)、细胞凋亡(TUNEL)和增殖(PCNA)和Nrf2的表达和功能以及MT的表达。结果：研究发现C66和JNKi均能有效的防止1型糖尿病引起的小鼠心肌炎症、纤维化、氧化损伤、内质网功能紊乱和凋亡。C66上调NFE2-相关因子2（Nrf2）的表达及其转录活性，增加Nrf2的磷酸化作用及其下游抗氧化因子的表达。并I且，C66能够恢复糖尿病小鼠的金属硫蛋白(MT)将近对照组水平。C66和JNKi通过抑制

5、JNK磷酸化作用，可以显著预防糖尿病诱导的小鼠主动脉炎症反应、氧化和氮化损伤、细胞凋亡、增殖和纤维化的增加。此外，在正常和糖尿病的条件下，通过抑制JNK磷酸化作用，C66和JNKi显著增加了主动脉Nrf2的表达和转录功能(增加Nrf2下游基因的表达)，并且恢复了糖尿病小鼠MT的表达。结论：在糖尿病小鼠中，应用C66处理能够显著预防糖尿病诱导的心功能紊乱、内质网应激；心肌和主动脉的炎症反应、氧化应激损伤、纤维化和细胞凋亡。而C66对糖尿病的心血管的保护作用的机制可能是通过抑制JNK的活性，同时上调内源性抗氧化基

6、因(Nrf2和MT)的表达和转录功能。关键词：C66、糖尿病、心血管、氧化应激、内质网应激IIAbstractPreventiveeffectbynovelcurcuminanalogC66oftype1diabetes-inducedcardiovascularcomplicationsBackground：Thedevelopmentofdiabeticcardiovascularcomplicationsareattributedtodiabeticoxidativestress.Oxidativest

7、ressmeanseitherover-generationofreactiveoxygenandnitrogenspecies(ROS/RNS)ordown-regulationofantioxidantdefensesysteminthecellortissues.Clinicaltrialswithsingleoreventwoorthreeantioxidantshaveshownineffectiveoutcomewhenweregiventodiabeticpatients.Therefore,t

8、oup-regulateendogenousandmultipleantioxidantsmaybeabetterapproachforthepreventionofdiabeticcardiovascularcomplications.WefoundthatC66asoneofcurcuminanalogscaneffectivelyinhibithighglucose-inducedinflam