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1、糖尿病肾病肾组织炎症信号通路P38MAPK调节机制和中药干预作用［摘要］在糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)的发展过程中，炎症相关信号通路一一p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活P38MAPK信号通路；另一方面，活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，增加炎症因子产生，最终，导致肾组织炎症性损伤。中药对P38MAPK信号通路的干预作
2、用是通过多途径实现的，主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylatedp38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。［关键词］糖尿病肾病；中药；P38丝裂原活化蛋白激酶;信号通路目前，在世界范围内糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)已成为终末期肾病的主导因素，而炎症在其发病机制中具有关键作用［1］。在致病因素影响下，以巨噬细胞(macrophage,M①)、T淋巴细胞(Tlymphocyte)为代表的炎症细胞，在肾组织中浸润和活化，并且，以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子
3、和炎症介质，启动多条炎症相关的信号通路(signalingpathway),导致肾组织炎症性损伤［2］。研究表明，炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关，如核因子(nuclearfactor,NF)-kB,Janus激酶/信号转导与转录激活子(janus/activatedkinasesignaltransducerandactivatoroftranscriptions,JAK/STAT),丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activatedproteinkinase,MAPKs)信号通路［3-5］等。其中，p38MAPK信号通路是抗
4、炎症药物干预肾组织炎症性损伤的“经典"途径，在体内阻断其关键信号分子磷酸化p38MAPK(phosphorylatedp38MAPK,p-p38MAPK)的表达就能够在分子水平抑制肾组织的炎症性损伤［6］。据报道，单味中药及其提取物(如黄连素、白芍总昔等)及一些自拟中药复方(如加味逍遥康等)可以通过调节肾组织P38MAPK信号通路而抑制炎症细胞的浸润及相关炎症因子的活化、增生，从而，改善肾组织炎症性损伤，延缓DN进展。1p38MAPK信号通路的生理特征和信号转导机制1.1p38MAPK的发现和分布1993年，Brewster在研究高渗环境对真菌影响
5、时发现了p38MAPK的存在［7］。1994年,Han等借助小鼠肝脏cDNA文库筛选出编码p38MAPK的基因，发现p38MAPK是由360个氨基酸构成的38KDa蛋白,p38MAPK由此得名［8］。研究表明，p38MAPK存在6种同型异构体，分别是p38a1/a2,p3801/02,p38Y和p386o其中，p38a和p38B几乎在所有组织中表达，而p38v主要在骨骼肌表达，p388主要在肺和肾组织表达［9］。Omori等借助不同发育时期SD大鼠肾组织而观察p38MAPK分布情况。结果显示,在发育时期，肾组织P38MAPK表达最高，肾胚芽细胞和输
6、尿管胚细胞比肾小球丰富；在成熟时期，肾组织P38MAPK表达较少，仅在肾小球脏层上皮细胞、远端肾小管集合管上皮细胞表达［10］oStamb等发现，在正常肾小球足细胞及Bowan7s囊上皮细胞中也有P38MAPK表达［11］。1.2p38MAPK的结构特征p38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶，结构上存在苏氨酸(threonine,T)和酪氨酸(tyrosine,Y)双个磷酸化位点，2个位点之间被1个氨基酸分隔，形成三肽模块T-Xaa-Yo因为三肽模块位于蛋白激酶第VII和VIII亚区之间，所以，称之为"T环结构”。P38MAPK亚族的所有成员都具
7、有双位点磷酸化模块，而双位点可以被各自特异性MAPK激酶(kinase,K)选择性激活，从而，诱导P38MAPK磷酸化而发挥生物活性。1.3p38MAPK信号通路的信号转导途径p38MAPK信号通路的信号转导途径具有3级激酶级联反应的特点［12］,即“MAPK激酶激酶(MAPKkinasekinase,MAPKKK)-MAPK激酶(MAPKkinase,MAPKK或MKK)—MAPK”，该级联反应启动后，能作用于转录因子，调节特定基因的表达。首先，作为p38MAPK信号途径的上游启动因子，细胞因子、炎症因子以及细胞应激(如紫外线、热休克、渗透压、牵
8、张、剪切力、缺血/再灌注)等因素刺激细胞后，MAPKKK被磷酸化而激活，然后，再激活MAPKKoMAPKK具有磷酸化T/Y
