糖尿病肾病足细胞和肾间质损伤机制和其干预治疗探究

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1、糖尿病肾病足细胞和肾间质损伤机制和其干预治疗探究【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最严重和最常见的慢性并发症之一，也是慢性肾功能不全和终末期肾衰患者需要血液透析的主要原因，对患者的生命有严重威胁。目前，临床上其两大主要病理特征为肾小球足细胞及肾间质损伤，在DN的发生、发展中有重要作用，探讨其损伤机制不仅有助于加深对疾病的认识，同时也有利于采取措施进行干预治疗。【关键词】糖尿病肾病；足细胞损伤；肾间质损伤；干预治疗doi：10.3969/j.issn.1004-7484(x).2013.07.094

2、文章编号：1004-7484(2013)-07-3591-01DN在DM患者中的发病率较高，在1型DM患者中可达40%,2型DM患者中也有10%左右。在临床上，其最早可检测的异常情况是微量白蛋白尿，随着病情的进展，微量白蛋白尿逐渐进展为临床蛋白尿，而蛋白尿与肾小球细胞外基质聚集、肾小球硬化及进展性小管间质纤维化、肾小管萎缩密切相关，但具体机制并不清楚［1］。本文首先分析了DN足细胞及肾间质损伤的可能机制，再简单探讨了其干预治疗方法，现报道如下。1足细胞损伤机制DN足细胞损伤及其蛋白分子表达异常的具体机制尚

3、不清楚，可能与活性氧基团、高糖刺激、非糖基化终末产物的聚集、肾脏局部血管紧张素II及高血压所致的机械应力等因素有关。有研究表明，在PAN、Heyman肾炎等模型中均可发现活性氧基团(ROS)表达增加，预防性给予抗氧化剂可阻止足突融合和蛋白尿发生；而血管紧张素II的影响在于两方面，即对肾小球的血流动力学和其屏障作用的干扰，当给予大鼠血管紧张素转换酶抑制剂之后可阻止蛋白尿的发生；若患者患有高血压时，肾小球内毛细血管祥压力增加，牵拉刺激可损伤足细胞，最终也会导致肾单位减少和局灶性节段性肾小球硬化。2肾间质损伤机

4、制对于本机制的研究一直在持续，综合目前的资料发现，肾间质纤维化是一个不断发展的过程，主要包含四个阶段：①多种细胞因子的表达；②细胞外基质的异常积聚；③细胞异常增殖及表型转化；④炎症细胞的浸润。其中，细胞因子的影响尤其重要，其作用包括促纤维化和抑制纤维化，伴随着疾病的发生、发展。机体正常时，这两种拮抗效果处于平衡，使得肾脏能正常地发挥生理功能，显然，一旦抑制作用减弱，促纤维化作用就会占据优势，纤维化也就不可避免了。而在众多的细胞因子中，最重要的几类包括OPN、TGF-01、CTGF以及BMP-7,这些细胞因

5、子之间平衡的紊乱在DN的发生、发展中可能起重要作用。OPN在肾脏中含量很高，主要发现于肾小管及一些集合管上皮中。2型糖尿病模型OLETF大鼠诱导DN后，其肾脏可发生炎性细胞浸润、肾小球硬化及小管间质纤维化等。OPN及TGF-B的表达量也显著增加，同时发现OPNmRNA及其产物在病变处大量存在，并且与小管间质纤维化的评分及单核巨噬细胞的标志物ED-1阳性细胞数呈正相关。这提示OPN表达增加可诱导单核巨噬细胞的趋化，从而促进DN中肾间质病变的发生［2］。3干预治疗研究BMP-7是转化生长因子TGF-B超家族的

6、一员，是一种分泌性蛋白，在人体内广泛存在，肾脏是其主要表达器官之一。它持续性地发挥作用，在肾脏的形成、发育阶段十分重要；同时，肾脏成熟后其表达依然很活跃。这就提示我们，BMP-7可能是肾脏维持和发挥其生理功能的重要因子。通过分析近些年的研究资料也发现其在肾脏疾病的发生、发展和转归方面有着密切联系。肾功能异常时，BMP-7在肾脏内的表达量大大降低，使用BMP-7后，肾损伤症状明显减轻，并且肾功能也逐渐恢复，而且疗效比依那普利更好。分子生物学资料表明，BMP-7可减少中性粒细胞的聚集和活化，增加血管内皮生长因

7、子的表达，抑制细胞凋亡，从而减缓肾功能丧失的进程。这些资料说明BMP-7能延缓和阻止梗阻性肾病肾纤维化的发生。结缔组织生长因子（CTGF）具有促进成纤维细胞活化和细胞外基质的产生、积聚等功能，其在多种组织纤维化疾病中起促进作用。有研究显示，1型糖尿病患者血浆CTGF水平较高，且与蛋白尿紧密相关，血和尿CTGF水平升高比微量白蛋白尿的发生要早。这提示我们在DN的早期可将CTGF的水平作为诊断指标，也从侧面说明CTGF在DN的发生、发展过程中的重要作用，抑制CTGF的表达便有望达到治疗的目的［3］。很多中药也

8、可进行干预治疗，如黄茂，冬虫夏草等。黄茂味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利尿消肿等作用，是临床上治疗蛋白尿的常用药材，可能与其抗氧化应激有关。冬虫夏草有补肺益肾、止血化痰等作用。有研究证实,冬虫夏草能减轻脂质过氧化物损伤，加快肾小管修复。此外,其对免疫的影响也可能是其降低蛋白尿，改善肾功能的原因⑷。4小结综上所述，DN是DM逐渐发展的一类严重慢性并发症，足细胞损伤及肾纤维化是其两大病理性特征。尽管发病机制还没有完全确定，