pkcα介导的egfr降解在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及机制

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1、分类号学号学校代码密级孝辦在火寧博士学位论文介导的降解在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及机制学位申请人：魏艳红学科专业：内科学（肾脏病指导教师：朱忠华教授答辩日期：年月ADessertationSubmittedHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorMedicineTheroleandmechanismofPKCamediatesEGFRdegradationinpodocyteinjuryofdiabeticnephropathyD.Candidate:Yan

2、hongWeiMajor:NephrologySupervisor:Prof.ZhonghuaZhuHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.ChinaMay,2015华中科技大学_同济医学院係和唇辁■，霤■■，霸襴■，，■■■■■■、，，，丨、—鼷：独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人

3、和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的切法律后果。学位论文作者签名：日期年厂月学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打“”）学位论文作者签各办日期年月、曰目录、“第部分在高糖刺激下足细胞及表达变

4、化及相关性觀材料和方法第二部分高糖环境下介导足细胞表达下调的机制研究材料和方法讨论誠参考文献参考文献■华中科技大学博士学位论文前言与糖尿病相关的肾脏疾病是世界范围内的主要健康问题【，糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之，往往导致终末期肾病。近年来，全世界每年需要透析的终末期肾病患者在大量增加，带来严重的社会和经济问题。研究证实多种细胞参与糖尿病肾病的发病机制包括肾小管上皮细胞，肾小球系膜细胞，肾小球内皮细胞及足细胞，然而大量的证据表明足细胞的减少和损伤范围是糖尿病肾病预后的关键因素【。目前，在糖尿病肾病中足细胞损伤的具体发病机制尚未完全明确。

5、蛋白激酶，是众所周知的信号肽激酶，在调节细胞增殖，分化，凋亡和免疫反应中发挥重要作用】。大量研究表明参与了糖尿病发生发展】，在糖尿病环境下，家族（在肾脏中的活化是众所周知的“。根据结构和功能的不同分为三种类型：包括经典含，，，和，新型含，和非典型含，【。其中目前在糖尿病肾病发病机制中研究最为集中，研究发现基因敲除的糖尿病小鼠较对照组糖尿病小鼠蛋白尿明显减少可见在糖尿病肾病发展中可能起到重要作用，是否参与了糖尿病肾病中足细胞的损伤及数目的减少也成为近年来研究的热点。目前己有研究发现在髙糖刺激下可介导足细胞表面等膜蛋白的内吞，过表达会增加内吞效

6、应，】。早前的研究表明既可以调节小窝内吞作用，也参与多种跨膜受体的内吞作用】。表皮生长因子受体（，属于酪氨酸激酶家族中的一员，为跨膜蛋白。在哺乳动物肾脏广泛表达，包括肾小球，近端小管，肾皮质及肾髓质。越来越多证据表明参与细胞的基础功能包括增殖，迁移及分化甚至死亡】。在肾脏足细胞中也有表达【】。多项数据表明在急进行肾炎及早期糖尿病肾病中，参与肾脏体积增大及足细胞肥大，抑制表达后尿蛋白明显减少，，提示在早期糖尿病肾病发展中可能起到重要作用。但关于在晚期糖尿病肾病足细胞的减华中科技大学博士学位论文少发病机制中是否也发挥重要作用目前尚不明确。酪氨酸

7、激酶类受体的泛素化是前研究最多的由泛素介导膜蛋白通过内吞系统转运至胞浆的一类受体，而就是其中的标准例子】。在生理学条件下可以经受快速的介导的内吞【，与泛素结合后，被引导通过一系列的分拣步骤并最运输到达溶酶体发生完全水解】，泛素也可作为介导的内吞的一个信号分子】。研究发现的去泛素化受甘油二酯激酶调控，作用靶点在消耗后，表达增多，去泛素化水平升高，其降解减少【。等以多条证据证实在等细胞中可以反馈抑制介导的反式激活】。在前期研究中我们发现在糖尿病大鼠肾脏皮质组织裂解液，胞膜及脂筏表达较正常对照组明显下降，表达升高，并发现由胞质向脂筏区迁移。在人足

8、细胞中小时高糖刺激后在胞膜表达较正常对照组下降。根据以上研究背景我们提出的假设：在髙糖剌激下，可通过介导足细胞胞膜中的内吞，泛素化及降解导致足细胞的损伤。研究内容分以下几部分：观