喹唑啉—嘧啶酮类抗肿瘤先导药物的合成

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1、青岛科技大学硕士学位论文喹唑啉--嘧啶酮类抗肿瘤先导药物的合成姓名：于国庆申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：康从民20120606青岛科技大学研究生学位论文llllllll[rllfUIIlllIllIIllIIlY2179187一喹唑啉．嘧啶酮类抗肿瘤先导药物的合成摘要喹唑啉一嘧啶酮类化合物是一种十分重要的含氮杂环化合物，在医药和其他领域具有多重的牛物和牛理活性，在抗肿瘤和防治心血管疾病方面有着很重要的应用前景。因此喹唑啉．嘧啶酮类化合物的研究是抗肿瘤药物合成研究的一个十分重要的方向。本文所设计合成的喹唑啉．嘧啶酮类

2、抗肿瘤药物属于一种新型胸苷酸合成酶抑制剂的衍牛物，经过前人的计算机模拟筛选得出可能具有～定的牛物活性，其通过抑制胸苷酸合成酶抑制生物细胞内DNA的合成，从而达到治疗癌症的疗效。其合成研究有着很重要的意义。本研究的目的是合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂．喹唑啉．嘧啶酮类抗肿瘤先导药物，通过对其中间体及其衍生物中间体的合成筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物，用于进一步的活性研究。本文丰要进行了以下方面的工作：i对新型喹唑啉一嘧啶酮类衍生物A2一氨基一5．[2．(二氢嘧啶．2，4(1H,3H)．二酮．5．基)乙基1喹唑啉．4．酮

3、进行合成探索，通过逆向合成分析，设计了其合成路纨。以苯为原料，经伺克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩；7。’成￡一，、f羁环成靛红丌环等8步反应，全合成抑制剂。．-k的重受中问体4．(3．氨丛．2一羧基苯基)丁酸。对每一步的反应条件进行了优化，提高了得步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。2对新型喹唑啉．嘧啶酮类衍生物B5．[3。(2一氨基一4一氧代一3，-2氢喹唑啉．5．基)丙基]．二氢嘧啶．2，4(1H,3H)一二酮进行合成探索，其主要合成路线和A相似，以苯和戊二酸酐为原料，经过对付克酰基化反应、硝

4、化反应、硝基还原、羰基还原等反应的实验条件探索，掌握了化合物B的中间体5。(3．硝基苯甲酰基)丁酸的合成方法。3对新型喹唑啉．嘧啶酮类衍牛物C进行了合成探索，以对氦基苯磺酸为起始原料，通过氨基保护、付克酰基化反应、去氨基保护得到了5．(2一氨基苯甲酰喹唑啉一嘧啶酮类抗肿瘤先导药物的合成基)丁酸，其合成遇到了很多困难，经过不断地探索、改变实验条件最终掌握了其基本合成路线。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。4对3,5．二硝基肉桂醛进行了合成探索。以苯甲醛为起始原料，首先将苯甲醛与氨水反应生成三苯甲醛缩二胺，即TBDA，然后通过

5、硝化反应、羟醛缩合生成3，5．二硝基肉桂醛。经过我们实验探索最终发现了一种合成3，5．二硝基苯甲醛的新方法，已申请专利。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。关键词：喹唑啉药物分子设计全合成中间体青岛科技大学研究生学位论文SYNTHESISOFQUINAZOLINE—PYRIMIDONEANTITUMORLEADCOMPOUNDSABSTRACTQuinazoline··pyrimidineketonesisakindofveryimportantnitrogenhetero·-cycliccompoundswithmulti

6、plebiologicalandhavephysiologicalactivityinthepharmaceuticalandotherfields，ithasaveryimportantanti—tumorandpreventionofcardiovasculardisease．Quinazoline—pyrimidineketonesisaveryimpoIrcantdirec·tioninthesynthesisofanticancerdrugs．Theobjectiveofthisresearchistosynthes

7、izeofnovelthymidylatesynthasein—hibitors··Quinazoline··pyrimidineketone,andobtainsomecompoundsthathaverel··ativelyactivityandpossessindependentintellectualpropertyrightsbymeansofsynthesizeandscreeningitsintermediateandderivativesintermediates，forfurtheractivity．Achi

8、evementofthisresearchisasfollows：1Thesyntheticroutetothedesignedquinazoline—pyrimidineketonederivativesA6一【2-(2一Amino-4一OXO一3，4一dihydro—qu