常染色体隐性遗传与散发型视网膜色素变性基因筛查与临床表型分析

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1、学校代码：学号：10023200401077常染色体隐性遗传与散发型视网膜色素变性基因筛查与临床表型分析专业年级：北京协和医学院临床医学专业2004级姓名：韩菲导师：董方田(教授)北京协和医学院临床学院北京协和医院眼科完成日期：2012年06月目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．20讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．55小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．66参考文献⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．67综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71参考文献⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．79英文缩写词一览表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．84致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．85论文原创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．86中文摘要目的确定国人常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomalrecessiveretinitispigmentosa，ARRP)及散发型视网膜色素变性(sporadicreti

3、nitispigmentosa，SRP)的致病基因及突变形式；分析ARRP／SRP患者的临床特征；探索基因型与临床表型的关系。方法收集2009---,2012年在北京协和医院眼科就诊并确诊为ARRP／SRP的患者。1．临床研究：记录病史及家族史，行眼科一般检查(视力、屈光度、眼前节及散瞳眼底检查)及特殊检查(眼底照相、视野、视网膜电图(electroretinogram，ERG)及相干光断层扫描(opticalcoherencetomography，OCT))检查。2．遗传学研究：采取患者静脉血5～8ml，同时收集同期正常人作为对照，提取外周血DNA。将部分患

4、者的DNA送交华大基因研究中心，对致病基因行外显子捕获，随后应用Hiseq2000第二代高通量测序平台测序，得到可疑突变，应用聚合酶链反应(polymerasechainreaction，PCR)扩增并直接测序加以验证。以上述结果为指导，在收集的ARRP／SRP患者中，对RHO、MERTK、PDE6B、CERKL、RPl、USH2A、EYS基因的相应外显子及外显子．内含子接头处进行PCR扩增，直接测序确定致病突变。发现DNA序列改变后，查询文献及遗传学数据库，排除其为己知正常多态位点的可能，并明确是否为已报道突变。若为新发突变，对至少100个(200条染色体)

5、无血缘关系的正常人进行该位点的扩增、测序，以排除未知群体多态性的可能。结果1．共收集110例ARRP／SRP患者，ARRP21例，SRP89例；108例为双眼发病，2例单眼发病。72．5％的患者在20岁前出现夜盲，就诊时视力介于无光感～1．5，平均约0．2。36．8％的患眼合并后囊下白内障。眼底表现：视乳头蜡黄，视网膜血管变细，视网膜不同程度萎缩；黄斑形态可大致正常、可萎缩；视网膜可见不规则色素团块／骨细胞样／椒盐样／灰白小颗粒的色素沉着，主要分布于中周部及周围视网膜。OCT：中心凹神经上皮薄变，IS／OS层信号缺失是最主要的病变特征，中心凹神经上皮平均厚度为

6、125．15+39．68pm，明显低于正常人群(P<0．05)；27．2％的患眼伴发视网膜／黄斑前膜；部分患者合并神经上皮水肿及黄斑囊腔样改变。ERG：98．5％的患眼表现为视杆反应熄灭型，34．1％为视锥反应熄灭型。2．共明确了18例患者的致病基因：MERTK基因11例、PDE6B基因3例、USH2A基因、CERKL基因、RPl基因、EYS基因各1例。17侈wJ患者存在单一杂合突变(MERTK基因8例，PDE6B基因1例，USH2A基因2例，EYS基因3例，RHO基因3例)。①MERTK基因：突变率6．9％。共发现18种致病突变，1种错义突变，1种无义突变，

7、6种移码突变，3种己报道，其中225delA，Gly76Glu，fsX3这一移码突变在4例患者6个DNA单倍体中出现，突变率较高。2例单眼发病的RP患者均存在MERTK基因突变。②PDE6B基因：发现5{op突变，3种错义突变，2*00移码突变，均为未报突变。③USH2A基因：共发现4种突变，2*0错义突变，移码突变、剪切突变各一种，3种为未报突变。④EYS基因：共发现5种突变，2种错义突变，无义突变、移码突变各一种，均未报道。⑤RPl基因：共发现2种移码突变，未报道。@CERKL基因：一种移码突变，未报道。⑦RHO基因：一种错义突变，未报道。结论1．临床特征

8、：ARRP／SRP多于少年起病。白内障