tshr基因内含子1区域基因多态性与graves病的相关性研究

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1、泰山医学院硕士学位论文TSHR基因内含子1区域基因多态性与Graves病的相关性研究姓名：孙媛媛申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：高冠起2012-04脚基因内含子l区域基因多态性与Graves病的相关性研究研究生：孙媛媛专业：内科学(内分泌)导师：高冠起教授中文摘要目的1．探讨中国山东临沂地区汉族人群GraVes病患者促甲状腺激素受体(TSHR)基因内含子1区域单核苷酸多态性(SNP)位点的等位基因频率和基因型分布情况。2．探讨脚基因内含子l区域基因多态性与Graves病的相关性。3．探讨翮基因内含子1

2、区域基因多态性与Graves病患者性别、年龄、甲状腺肿人程度、Gra、，es病眼病分级及血清甲状腺激素水平(FT3、FT4、TSH)、促甲状腺激素受体抗体(TI认b)水平等临床资料的相关性。方法选取2007年至2009年于山东省临沂市人民医院内分泌科就诊的Graves病患者1759例为病例组，均符合2008年《中国甲状腺疾病诊治指南》中关于QaVes病的诊断标准，其中GWAS阶段718例，验证阶段1041例；对照组为同期同一地区、无血缘关系、性别匹配、年龄≥40岁(以排除迟发型自身免疫疾病)的健康体检者(均经

3、测定外周血甲状腺激素水平及TPOAb水平以排除甲状腺疾病)共1740例(GWAS阶段739例，验证阶段1001例)。研究对象于清晨空腹采集外周血，分离提取DNA，对14号染色体上z跚豫基因内含子1区域进行全基因组关联研究(GWAS)，通过TaqM锄探针技术分析基因型，并进行一系列连锁分析、回归分析和相关性分析；同时检测GraVes病患者的血清甲状腺激素水平(FT3、FT4、TsH)和TRAb水平，比较二者及患者性别、年龄、甲状腺肿大程度、Gmves病眼病分级等临床资料与基因多态性的相关性。结果1．黝基因内含子

4、l区域存在21个sNPs位点，5个sNPs位点进入验证阶段对718例GraVes病患者和739例正常对照者行全基因组关联分析显示，黝基因内含子1区域包含21个SNPs位点，卡方检验发现其中11个SNPs位点P值达到GwAS显著性标准(P

5、验证阶段和合并统计阶段的相关性分析显示rsl2101261是5个SNPs位点中显著性最强者(P验证=1．76×104，伽验证=0．772，P合并=4．85×lO～，锹合并=O．7906)；进一步以logistic回归分析筛选Graves病的主效易感位点，发现rsl2101261对所有模型的影响最大(P=1．61×10弓)，提示此位点是Graves病的独立致病位点。3．rsl2101261多态性与临床资料的相关性rsl2101261存在TT、TC、cC三种基因型，TT基因型在Graves病组频率为49．8％，明

6、显高于正常对照组的41．95％(严2．53×10。3)，cC基因型在GraVes病组频率为9．15％，低于正常对照组的11．21％(仁0．029)；以治疗1年以后血清TRAb1．5U／L为界，将GraVes病组分为TRAb阳性和阴性两个亚组，统计发现TT、TC、CC三种基因型在两组中构成比的差异具有统计学意义(P=O．014)，且rsl2101261T仅与Ⅱ认b阳性Gmves病患者显著相关(P=4．14×10一，锨=1．317，95％CI：1．171．1．481)，而与TRAb阴性者无明显相关性(P=0．52

7、4，锹=1．056，95％CI：0．892．1．251)；其他临床资料如患者性别、年龄、甲状腺肿大程度、Graves病眼病分级及血清甲状腺激素水平(FT3、FT4、TSH)均与rsl．2101261基因多态性无相关性(P均>0．05)。结论1．黜基因内含子1区域与中国山东临沂地区汉族人群GraVes病患病风险相关联，该区域存在一连串P值显著的SNPs位点，其中多个SNPs位点与Graves病发病高度相关。2．rsl2101261是姗基因内含子1区域的主效易感位点，不同基因型在不同TRAb水平患者中的分布存在显

8、著差异，提示rsl210126l可能是TRAb阳性GraVes病患者的一个主效易感位点，且rsl2101261T等位基因是其主要致病风险基因；rsl2101261多态性除与Graves病患者血清TRAb水平显著相关外，与性别、年龄、甲状腺肿大程度、Graves病眼病分级及甲状腺激素水平(FT3、FT4、TSH)无相关性。关键词：GraVes病；促甲状腺激素受体基因；内含子1；单核苷酸多态性；促甲状腺