hbv相关弥漫大b细胞淋巴瘤的临床特征与预后分析

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硕士学位论文(专业学位)学校代码：学号：HBV相关弥漫大B细胞淋巴瘤的10023S2009143临床特征与预后分析ClinicalcharactersandPrognosticAnalysisofDiffuselargeB-CelllymphomaPatientswithhepatitisBvirusinfection所院：肿瘤医院肿瘤研究所姓名：黄燕华指导教师：何小慧教授导师小组：何小慧张弘纲李峻岭学科专业：肿瘤学研究方向：淋巴瘤的综合治疗完成日期：2012—05 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文目录目录目录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1图表索引⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2英文缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6前‘言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．8日!j舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“子论文正文第一部分HBsAg阴性HBcAb阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者CHOP与R—CHOP方案化疗的肝功能损害分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9资料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13第二部分感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征与预后分析⋯⋯⋯⋯14材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24综述参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文图表索弓图表索引表索引表1-1两组患者的一般临床资料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9表1．2各周期肝功能损害程度比较⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11表1．3两组患者出现肝功损害的时间⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12表1．4两组患者化疗结束后肝功能变化比较⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12表2-1患者临床特点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．16表2．2化疗期间肝功能损害情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17表2．3化疗结束后12月内肝功能变化情况⋯⋯⋯⋯。⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17图索引图1总生存曲线分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一18图2无进展生存曲线分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。182 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文英文缩略词英文缩写HBVDLBCLRALTASTGGTAPASLEASLAASLD英文缩略词英文全称hepatitisBvirusdiffuselargeBcelllymphomarituximabalanineaminotransferaseaspartateamino—transferaseglutametetranspeptidaseAsianPacificAssociationforthestudyoftheLiverEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases3中文全称乙型肝炎病毒弥漫大B细胞淋巴瘤利妥昔单抗丙氨酸转氨酶谷草转氨酶谷氨酸转肽酶亚太肝脏病研究协会欧洲肝脏病研究协会美国肝脏病研究协会 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文中文摘要HBV相关弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征与预后分析中文摘要第一部分HBsAg阴性HBcAb阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者CHoP与R-CHOP方案化疗的肝功能损害分析【目的】探讨既往感染乙型肝炎病毒(HBV)的HBsAg(．)HBcAb(+)弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse1argeBcelllymphoma,DLBCL)患者在接受CHOP和R—CHOP方案化疗后的肝功能耐受情况。【方法】2005年1月至2008年12月收治的86例HBsAg(一)HBcAb(+)DLBCL患者，CHOP方案化疗组47例，R-CHOP方案化疗组39例。均未给予抗乙肝病毒治疗。分析两组患者各周期化疗后及化疗结束后1年内肝功能损害程度。【结果】符合入组标准的86例HBsAg(．)HbcAb(+)的DLBCL患者中，CHOP方案组与R-CHOP方案组在第1、2、3、4、6周期化疗后肝功能损害发生率差异均无统计学意义(CHOP组22．70％"--'46．70％，RCHOP组17．60％～34．20％，均P>O．05)，仅第5个周期化疗后肝功能损害发生率差异有统计学意义(28．60％VS6．20％，P=0．026)；两组患者中不同化疗周期肝功能大部分为正常(CHOP方案组53．3％--,77．3％，RCHOP方案组65．8％"93．8％)，均未见Ⅳ度肝功能损害。CHOP方案组与R．CHOP方案组的病人在化疗结束后1．3个月、4-6个月、7-9个月以及10—12个月的肝功能变化均差异无统计学意义(CHOP组7．70％'--'40．00％，RCHOP组7．40％～32．oo％，均P>0．05)。【结论】HBsAg(．)HbcAb(+)的DLBCL患者接受CHOP方案或R．CHOP方案化疗的肝功能损害发生率均很低，并且两组之间没有差别，可间接说明此类患者化疗后的HBV激活率低，且利妥昔单抗的应用也并没有增加患者肝功能损害的发生率，因此本研究不支持常规预防性抗乙肝病毒治疗，但治疗期间应密切监测患者的肝功能、乙肝两对半及HBV-DNA水平。【主题词】弥漫大B细胞淋巴瘤；HBsAg；HBcAb；利妥昔单抗第二部分感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征与预后分析【目的】探讨HBV感染与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的关系。【方法】回顾性分析308例有乙肝两对半检测记录的初治DLBCL患者，分为HBV4 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文中文摘要携带者(HBsAg+)31例、HBV既往感染者(HBsAg-／HbcAb+)90例、无HBV感染者(HBsAg-／HbcAb．)118例，接受CHOP样或R—CHOP样方案化疗。对三组患者的临床特征、生存及化疗期间与化疗结束12月内肝功能损害情况进行比较分析。【结果】三组患者3年总体生存时间(OS)分别为80．9％、74．3％和84．1％，无统计学差异(P=0．946)；无进展生存时间(PFS)亦无统计学差异(P=0．405)。采用COX回归多因素分析生存的不良预后因素包括男性、年龄大于60岁、IPI评分高、晚期、未联合利妥昔单抗。三组化疗期间肝功能损害发生率分别为36．8％，27．3％，62．1％，ttBsAg+组在化疗期间及结束后1．3个月内肝功损害严重度明显高于其它两组，具有统计学差异，P值分别为0．00039和O．008。【结论】HBsAg-／HBcAb一、HBsAg-／HBcAb+、HBsAg+三组临床特征与生存相似，采用联合利妥昔单抗的方案化疗提高全组患者生存。本研究推荐对HBsAg+的DLBCL患者化疗或免疫治疗时进行预防性抗病毒治疗，同时建议抗病毒治疗至少须延续至化疗结束后3个月，化疗中与化疗后均须密切监测肝功能、HBV-DNA水平。【主题词】DLBCL；HBsAg；临床特征；肝功能损害；预后 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文英文摘要ClinicalcharactersandPrognosticAnalysisofDiffuselargeB——CelllymphomaPatientswithhepatitisBvirusinfectionAbstractPart1ComparativeanalysisofliverfunctioninHBsAg,／HBcAb+patientswithdiffuselargeB-celllymphomatreatedwithCHoPandRCHoP[Objective]ToanalyzetheliverfunctioninDLBCLpatientswithHBsAgo／HBcAb+缸．eatedwithCHOPandRCHOP．[Methods]Inthisretrospectivesmd％86DLBCLpatientswithHBsAg-／HBcAb+werecollectedfromCancerInstituteofChineseAcademyofMedicalSciencesbetweenJanuary2005andDecember2008．PatientsweregivenatleasttwocyclesofchemotherapyusingCHOP-likeorRCHOP—likeregimenwithoutanti-HBVtreatment，andfollow-upforatleast12monthsaftercompletionoftherapy．【Results】47patientsreceivedCHOP—likeregimenwhile39patientsreceivedRCHOP—likeregimen．TherearenosignificantdifferencesinthedegreeofliverdysfunctionbetweenCHOPgroupandRCHOPgroupafterme1髓，2nd，3m，4mand6mcycles(22．70％～46．70％witllCHOPand17．60％～34．20％、)l，itllR-CHOPrespectively,allp>0．05)，exceptforth．e5mcycles(28．60％VS6．20％，P=0．026)．MostoftheliverfunctionofpatientsinCHOPgroupandRCHOPgrouparenormalaftereverycycle(53．3％一77．3％and65．8％一93．8％respectively)．Meanwhile，therearenosignificantdifferencesinthedegreeofliverdysfunctionbetweenCHOPgroupandRCHOPgroupinthe1髓．3耐month，4m．6mmonth，尹．9thmonthand10m．12mmonthaitercompletionoftherapy(7．70％～40．oo％withCHOPand7．40％'-'32．00％withR-CHOPrespectively,allp>0．05)．[Conclusion]ThepresentstudyrevealedalowincidenceofliverdysfunctionofDLBCLpatientswithHBsAg-／HBcAb+bothinCHOPgroupandinRCHOPgroup，whichmayindicatespotentiallowincidenceofHBVreactivationinthesegroupsandRituximabdidn’tincreasetherateofliverdysfunction．Therefore，Thesedatamaynotsupportregularlyprophylacticantivirustherapyduringchemotherapybutclosemonitoringofliverfunction，HBVSellllTImarkersandHBVDNAlevelaredemanded．[keyword]diffuselargeB—celllymphoma；HBsAg；HBcAb；rituximab6 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文英文摘要Part2ClinicalcharactersandPrognosticAnalysisofDiffuselargeB．CelllymphomaPatientswithHBVinfection[Objective]ExploretherelationshipbetweenHepatitisBvires(HBV)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL)．[Methods]Inthisretrospectivesmd％308casesofDLBCLpatientsweredividedintothreegroupsasHBsAg+，HBsAg-／HbcAb+andHBsAg-／HbcAb-patients．AllofthemwerereceivedCHOP．．1ikeorRCHOP--likechemotherapy．Variousstatisticalanalyseswereusedtoanalyzetheclinicalparametersandhepaticdysfunctionduringandafterthechemotherapybetweenthosethreegroups．[Results]Therewere31HBsAg+patients，90HBsAg-／I-IbcAb+patientsand18HBsAg-／HbcAb—cases．。3-yearoverallsurvivalratewere80．9％，74．3％and84．1％respectivelywhichshowsnosignificantdifference，andthesamewasprogressfreesurvivalrate．MultivariateanalysisbyCoxregressionshowedthatsex，age，IPIandRituximaparerelatedtotheprognosis．Theliverdysfunctionsofthosethreegroupswere36．8％，27．3％and62．1％resplectivelyduringthechemotherapy．StatisticalAnalysisshowsthatliverdysfunctionofHBsAg+patientswasmuchhigherthanthosetwogroupsbothduringthechemotherapyandwithin3monthsafterthechemotherapy(P=0．00039and0．008respectively)．[ConclusionlrherewerenosignificantdifferencesinclinicalparametersandprognosisbetweenHBsAg+patients，HBsAg-／HbcAb+patientsandHBsAg-／HbcAb·cases．TheuseofrituximabincreasestheOSofallcase．ProphylactictreatmentofHBVWassuggestedinthecasesofHBsAg+patientsandcontinuesuntil3monthsafterthetreatment，duringwhichtheliverfunctionandthelevelofHBVDNAshouldbemonitoredclosely．[Keywords]DLBCL；HBsAg；clinicalcharacters；liverdysfunction；prognosis7 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文前言日lJ舌弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB．celllyrnphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的病理类型，目前推荐的标准化疗方案是利妥昔单抗联合CHOP方案(R．CHOP)。已有临床研究证实，CHOP方案，尤其是R-CHOP方案可致HBsAg阳性的DLBCL患者在化疗后出现乙型肝炎病毒(HBV)的再激活，导致化疗后严重的肝损伤，甚至引发暴发性肝炎而死亡[Koo，etal，2010；Kumagai，etal，1997；Lok，etal，1991；Su,etal，2005】。我国是HBV感染高发地区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[Liang,etal，2009a]。近年来国内外研究表明，HBV不但是一种亲肝细胞病毒，还具有亲淋巴细胞的特点。淋巴瘤患者中感染HBV明显高于普通人群与其他肿瘤患者，尤其是来源于B细胞的淋巴瘤[Chen，etal，2008；Kuniyoshi，etal，2001；Marcucci，etal,2006；Targhetta,etal，2008；Wang,etal，2007】。目前，对于HBsAg(+)的DLBCL患者，推荐预防性或化疗同时给予抗病毒治疗。对于既往感染过HBV的HBsAg(．)HBcAb(+)患者，是否需要进行抗病毒治疗，以及这部分患者化疗时采用R．CHOP方案或CHOP方案对肝功能损害的情况尚无明确结论。此外，感染HBV是否改变淋巴瘤患者的临床特征及预后尚不明确。为了进一步探讨HBsAg(．)HBcAb(+)的DLBCL患者化疗时肝功能的耐受性以及HBV感染与DLBCL的关系，本研究对DLBCL患者根据是否感染HBV进行临床特征、化疗时与化疗后肝功能变化及预后情况进行比较分析并将结果报告如下。本研究包括两个部分：第一部分HBsAg阴性HBcAb阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者CHOP与R·CHOP方案化疗的肝功能损害分析第二部分感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征与预后分析 第一部分HBsAg阴性HBcAb阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者CHOP与R-CHOP方案化疗的肝功能损害分析资料与方法1．病例资料2005年1月至2008年12月我院符合入组标准的初治DLBCL患者86例，全部患者一般临床资料见表1-1。CHOP方案化疗组47例；R-CHOP方案化疗组39例。其中34例患者化疗后复查乙肝两对半，均未发生HBsAg血清学转换。‘表1．1两组患者的一般临床资料2．入组标准：1)经病理细胞形态学及免疫组化确诊的初治DLBCL；2)化疗前乙肝两对半检测结果为HBsA(．)HbcAb(+)，HIV检测结果为(．)；3)CT和腹部9 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文超声排除肝脏受侵与肝硬化；4)接受CHOP方案或者R．CHOP方案化疗，化疗周期数≥2。3．血清学检查方法：所有患者治疗前均经血清学酶联免疫法进行乙肝两对半检测，包括肝乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗体(HBeAb)和乙型肝炎核心抗体(HBcAb)。每周期化疗前均行肝功能检测，包括谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AsT)和胆红素检查。将ALT升高超过正常上限(40U／L)定义为肝功能损害，根据WHO标准对肝功能损害进行分度，1-4度分别为高于正常上限1．25—2．5倍、2．5．5倍、5．10倍、10倍。4．治疗方法：所有患者均接受CHOP方案(环磷酰胺+蒽环类+长春新碱+泼尼松)或R(利妥昔单抗)CHOP方案一线化疗，早期(I、II期)患者接受4"--'6个周期化疗加受累野放疗，晚期(II、Ⅳ期)患者接受6"-'8个周期化疗加残留病灶或巨块处放疗。肝功能异常者采用保肝治疗包括甘草酸类、谷胱甘肽、促肝细胞生长因子等。肝功能恢复至1度肝损害以下开始下周期治疗。所有患者均未进行抗乙肝病毒治疗。5．疗效评价与随访每2周期依据国际淋巴瘤工作组标准(Cheson标准)进行疗效评价。治疗结束后，开始2年每3个月血常规、肝肾功能及CT或超声检查；以后3年每6个月随访1次。6．统计学方法统计学分析计数资料采用X2检验，等级资料比较采用秩和检验。使用SPSS17．0软件进行处理，以P<0．05认为差异有统计学意义。结果；弭不1．一般临床特点CHOP方案化疗组47例，R．CHOP方案化疗组39例，两组中分别有85．1％与94．9％的病例接受4周期以上化疗。CHOP方案化疗组和R-CHOP方案化疗组在性别、临床分期、化疗周期数、HBsAb和HBeAb上的比较均无统计学差异(均P>0．05)。2．化疗中肝功损害程度比较CHOP方案治疗组和R—CHOP方案治疗组的肝功损害程度比较见表1．2。两组患者治疗中不同周期的肝功能大部分正常，不同周期的肝功能损害也主要集中在I"-'III度，未见到Ⅳ度损害。两组患者仅在第6周期后肝功损害发生的差异有统计学意义(P0．05)，提示应用利妥昔单抗并未将发生肝功能损害的时间提前。表1-2各周期肝功能损害程度比较完整随．．．治疗方化疗周期访病例．案数肝功能损伤分度正常I度II度III度P值第1周期80第2周期80第3周期79第4周期68第5周期48第6周期39CHOP37(84,1)4(9．1)2(4．5)1(2．3)R-CHOP31(86．1)2(5．6)3(8．3)0(0)CHOP38(90．5)2(4．8)1(2．4)R-CHOP34(89．5)3(7．9)1(2．6)0(o)CHOP35(87．5)4(10．o)1(2．5)0(0)R-CHOP33(4．6)4(10．3)2(5．1)0(O)CHOP32(88．9)3(8．3)0(O)1(2．8)R-CHOP30(93．8)I(3．1)1(3．1)0(0)CHOP18(90．0)2(10．o)0(0)0(O)R-CHOP28(100)0(O)0(0)0(o)CHOP13(81．3)3(18．8)0(o)0(O)R-CHOP23(100)0(0)0(0)0(0)P=0．82lP=-0．919P=-0．689P=0．492P=0．09lP=0．033注：括号内为百分数4．化疗结束后肝功能变化CHOP方案组和R．CHOP方案组患者在化疗结束后肝功能变化见表1．4。CHOP方案组和R．CHOP方案组患者在化疗结束后1—3个月肝功能正常者分别为75．O％和11 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文86．4％，3个月后两组均未观察到肝功能损害。两组患者在化疗结束后1年内的肝功能变化差异均无统计学意义，未见Ⅳ度肝功能损害。表1．3两组患者出现肝功损害的时间表1_4两组患者化疗结束后肝功能变化比较4．6月277-9月20CHOPR￡HoPCHOPR．CHOP13(100)14(100)9(100)11(100)0(0)0(o)0(0)0(o)0(O)0(o)0(0)0(o)P=ICHOP13(100)0(o)0(o)0(o)10．12月27肛l一一坠g丛塑!垒(!Q盟Q(虫Q(Q)———●_____-_-—————-●__—-——————●____-_———————_-___-_●—————-_-__--_——_——-—-—--__-—_———_●_●____-__’-●______-—_●-___●—_—_—_—————————————————一一注：括号内为百分数讨论HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3．5亿人为慢性HBV感染者[Ganem，etal，20041。我国是HBV感染高发国家，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国15--一59岁一般人群HBsAg携带率为8．75％，HBcAb阳性率为34．1％[Liang，etal，2009a；Liang，etal，2009b]。利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，其联合CHOP方案是目前治疗DLBCL的标准化疗方案。但是有研究表明，R—CHOP方案可增加淋巴瘤12 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文患者HBV再激活的风险[Dai,etal，2004；Dervite，etal，2001；Tsutsumi，etal，2004；Westhoff，1。年我国肝炎防治指南中亦明确规定，对于因其他疾病,etal20032010而接受化疗、免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性的患者，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对于HBsAg(．)HBcAb(+)的患者，是否应预防性进行抗病毒治疗仍存在争议。有研究亦显示，HBsAg(．)HBcAb(+)淋巴瘤患者应用含利妥昔单抗联合化疗时HBV再激活率较高，为12．2％----23．8％[Hui，etal，2006；Yeo，etal，2009】；但也研究显示，应用含利妥昔单抗的化疗出现HBV再激活率<3％[Ji，etal，2010；Koo，etal，20091。Targhetta等[Targhetta,etal，2008】应用含利妥昔单抗的联合化疗(什么患者)，HBV再激活率<2．7％，而单纯化疗组为0．8％，差异有统计学意义(P>O．05)。目前认为，B细胞淋巴瘤患者接受含利妥昔单抗的联合方案化疗增加HBV再激活的风险，但病毒再激活率不一，因此，对接受含利妥昔单抗方案化疗的HBsAg(．)HBcAb(+)的B细胞淋巴瘤患者是否进行预防性抗病毒治疗尚无定论。在本研究中，R-CHOP方案和CHOP方案组患者在治疗中肝功能大部分为正常，肝功能异常也主要集中在I度和II度。而肝功能异常的患者经过对症保肝治疗后均能在下个周期化疗前恢复正常，均未给予抗HBV治疗，未出现患者因肝功能异常而中断化疗，提示两组患者化疗的肝功能耐受良好。此外，两组患者在第l、2、3、4和6个周期肝功能损害程度的差异均无统计学意义(P>0．05)，仅在第6周期化疗后肝功能损害程度的差异有统计学意义(P0．05)，提示联合应用利妥昔单抗化疗并未加重化疗结束后远期肝功能损害。相关研帮”。7】显示单纯化疗组均未观察到HBV再激活，或单纯化疗组HBV再激活率仅为0．8％[Uui，etal，2006；Ji，etal，2010；Koo，etal，2009；Targhetta，etal，2008；Yeo，etal，2009】。在本研究中，R．CHOP方案组和CHOP方案组DLBCL患者化疗中和化疗后肝功能损害差异均无统计学，推测HBsAg(．)HBcAb(+)的DLBCL患者接受R．CHOP方案化疗HBV再激活率可能是很低的。结论综上所述，对于HBsAg(．)HBcAb(+)的DLBCL患者接受含或不含利妥昔单抗联合的方案化疗时，肝功能耐受性良好，未观察到HBsAg血清学转换，应用13 北京协和医学院中国医学科学院硕：仁研究生学位论文正文利妥昔单抗的联合化疗不会增加化疗所致的肝功能损害，对化疗期间出现肝功能损害的患者，经谷胱甘肽类、促肝细胞生长因子等普通保肝药物治疗后肝功能均能在下个化疗周期前恢复，而不影响化疗进程，且在化疗结束后一年内，患者肝功能损害也未见有明显差异。因此，对HBsAg(．)HBcAb(+)的DLBCL患者含或不含利妥昔单抗联合方案化疗时不需要进行预防性抗乙肝病毒治疗。但是，HBV再激活导致肝功能衰竭而死亡的发生率>30％，故此类患者化疗时需密切监测肝功能、乙肝两对半及HBV-DNA水平，及早发现并及早治疗[Hui，elal，2006；Pei，elal，2010；Vento．etal，2002]。第二部分感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征与预后分析材料与方法1．1病例资料回顾性分析了2005年1月至2008年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的308例的有乙肝两对半检测记录的初治DLBCL患者，其中HBsAg阳性38例，占12．3％；HBsAg阴性270例，占87．7％；HBsAg阴性／HbcAb阳性117例，占38％。符合以下入选标准的DLBCL患者共239例，根据HBV感染情况分为三组，即HBV携带者(HBsAg+)31例、HBV既往感染者(HBsAg-／HbeAb+)组90例、无I-IBV感染者(HBsAg-／HbcAb．)118例。入选标准：1)全部病例经病理细胞形态学及免疫组化确诊的初治病例；2)化疗前接受乙肝两对半检测且HIV检测阴性；3)接受CHOP样方案或者R—CHOP样方案化疗，化疗周期数≥2。1．2方法血清学检查方法：所有患者治疗前均经血清学酶联免疫法进行乙肝两对半检测，包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗体(HBeAb)Sg]型肝炎核心抗体(HBcAb)。每周期化疗前均行肝功能检测，包括谷丙转氨酶(aLT)，谷草转氨酶(AST)，谷氨酸转肽酶(GGT)和胆红素检查。将ALT升高超过正常上限(40U／L)定义为肝功能损害，根据WHO标准对肝功能损害进行分度，1。4度分别为高于正常上限1．25—2．5倍、2．5—5倍、5—10倍、10倍。治疗：所有患者均接受CHOP样方案(环磷酰胺+葸环类+长春新碱+泼尼松)或14 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文R(禾IJ妥昔单抗)CHOP方案一线化疗，早期(I、II期)患者接受4：-'6个周期化疗加受累野放疗，晚期(HI、IV期)患者接受6--．8个周期化疗加残留病灶或巨块处放疗。肝功能异常者采用保肝包括还原型谷胱甘肽、多烯磷酯酰胆碱、硫普罗宁、联苯双酯滴丸等)联合或不联合抗乙肝病毒治疗。肝功能恢复至1度肝损害以下开始下周期治疗。疗效评价及随访：每2周期依据国际淋巴瘤工作组标准(Cheson标准)H1进行疗效评价。治疗结束后，开始2年每3个月血常规、肝肾功能及CT或超声检查；以后3年每6个月随访1次。统计方法：统计学分析计数资料采用卡方检验，等级资料比较采用秩和检验。用Kaplan．Meier法进行生存分析，并行Log-rankI检验。用COX回归进行多因素分析。使用SPSS17．0软件进行处理，以P<0．05认为差异有统计学意义。结果2．1HBsAg-&HBcAb-、HBsAg-&HBcAb+、HBsAg+三组患者的临床特点全组239例，男性138例(57．7％)，女性101例(42．3％)，中位年龄53岁；HBsAg．&HBcAb．组118例，中位年龄47．5岁；HBsAg-&HBcAb+组90例，中位年龄58岁；HBsAg+组3l例，中位年龄49岁。三组的原发部位、乳酸脱氢酶、肝受侵犯、脾受侵犯、IPI评分、临床分期、化疗方案、近期疗效和肿瘤细胞起源均无显著性差异；仅性别和年龄可见HBsAg+组的男性和小于60岁人群比例显著高于其它两组，统计有显著性差异(P值分别为0．021和0．015)。见表2．1。2．2HBsAg-&HBcAb-、HBsAg-&HBcAb+、HBsAg+三组化疗期间与化疗结束12月内肝功能损害情况三组患者进行化疗期间肝功能损害情况分析，对其肝功能损害程度等级资料进行秩和检验，统计有显著性差异(P=O．00039，三组秩均值分别为116．42、107．08和153．47)，见表2．2。三组化疗期间肝功能损害发生率分别为36．8％，27．3％，62．1％，HBsAg+组在化疗期间肝功损害严重度明显高于其它两组，同时仅HBsAg+组出现4度肝损害，而2例出现4度肝损害的患者中一例因肝功能衰竭而死亡。三组患者进行化疗结束后12月内肝功能变化情况进行分析，1．3个月内HBsAg+组肝功能损害仍高于其它两组，统计有显著性差异(P=O．008)，而4．6个月、7-9个月及10．12个月三组之间肝功能损害无统计学差异(P_O．233、0．201、O．107)，见表2．3。此外，对25例具有完整肝功能资料的HBsAg+组化疗期间是否出现肝功能损害进行分组，其中肝功能损害组8例(32．9％)，肝功能正常组17例(68．O％)，对亚组的临床特征包括性别差异、年龄分布、乳酸脱氢酶、肝脾受侵、IPl分期、临床分期、是否联合利妥昔单抗、近期疗效等方面进行比较分析，均无统计学差异，P值均大 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文于0．05。表2．1患者临床特点性别男63(53·4)50(55·6)25(80·6)0．02l女55(46．6)40(44．4)6(19．4)<60岁84(71．2)54(60．O)27(87．1)年龄0．015≥60岁34(28．8)36(40．0)49(12．9)结内79(67．5)62(68．9)22(71．0)原发部位0．930结外38(32．5)28(31．1)9(29．O)正常74(62．7)56(62．2)17(58．6)LDH0．920升高44(37．3)34(37．8)12(41．4)是2(1．7)l(1．1)2(6．5)肝受侵0．186否115(98．3)89(98．9)29(93．5)是9(7．7)8(8．9)4(12．9)脾受侵0．661否108(92．3)82(91．1)27(87．1)低危69(59．O)49(54．4)21(67．7)IPl分期中危43(36．8)37(41．1)9(29．0)0．787高危5(4．3)4(4．4)1(3．2)I&II73(62．4)58(64．4)18(58．1)临床分期0．817Ill&IV44(37．6)32(35．6)13(41．9)CHOP样58(52．7)47(54．7)22(73．3)化疗方案R拦CHOP52(47．3)39(45t3)8(26．7)O·122仟CR28(32．6)25(32．9)9(33．3)近期疗效兰RD黠譬6’髭嚣5’丢8(篇7’0．934PD2(2．3)2(2．6)0(O．O)肿瘤起源怒cB4206怒39．4％％；3147怒27．5％％；翟嚣o．084注：括号内为百分数2．3HBsAg-&HBcAb-、HBsAg-&HBcAb+、HBsAg+三组生存分析HBsAg．&HBcAb．、HBsAg-&HBcAb+、HBsAg+三组患者中位生存期均未达到，3年总生存(overallsurvival)分别为80．9％、74’3％和84．1％，无统计学差异(Log．Rank检验，P=0．946)，见图1。三组的无进展生存时间(progressfreesurvival，PFS)亦无统计学差异(Log-Rank检验，P=0．405)，见图2。采用COX回归多因素分析生存的不良预后因素包括男性、年龄大于60岁、IPI评分高、晚期、16 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文未联合利妥昔单抗，而与细胞起源、LDH水平、缓解状态、原发部位、肝受侵、脾受侵、Bcl．2阳性、HBsAg及HbeAg状态无关。此外，本研究对HBsAg+组根据化疗期间是否出现肝功能损害进行亚组生存分析，OS、PFS均无统计学差异(Log-Rank检验，P=0．480和P=0．131)。对HBsAg+组根据化疗后是否出现肝功能损害进行亚组生存分析，OS、PFS均无统计学差异(Log-Rank检验，P=0．238和P=0．928)。表2-2化疗期间肝功能损害情况表2．3化疗结束后12月内肝功能变化情况注：括号内为百分数讨论我国是HBV感染高发国家，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明[“a11&etal，2009a；Liang，etal，2009b】，我国15—59岁一般人群HBcAb阳性率为34．1％，HBsAg 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文携带率为8．75％。本研究中HBsAg一／HbcAb+DLBCL患者为38．0％，与多项回顾性分析中淋巴瘤患者中HBV既往感染高发生率20一-44％的结果XH似[Fukushima，etal，2009；Ji,etal，2010；Koo，etal，2010]，而HBsAg携带率为12．3％，明显高于普通人群，结果亦与国内其他研究报道的15．6％．30．1％相同[Ji，etal，2010；Wang，etal，2008]。图1总生存曲线分析总体乍存曲线分析n¨=乍打时nIl(J1)图2无进展生存曲线分析尤进艘m存曲线分析j：进J硅乍拈廿t5d(JJ)I'lBtAg(·)8HBcA,b(一)HBsA烈·)0I-IBeAb(·)HBsAq(+)HBsA“．)8liBcAb(一卜H^HBsA口(．)8HBcab(+卜菁jHBSAg(+)一朔■HBsAg(一)喜HBcAb(-)HBsAg(-)8I-IBcAb(+)HB8A口(+)HBsA嘶一)8HBcAb(一)一州IHBeAg(一)8HBcAb(+)州HBsAg(+)．憎#．对HBsAg+、HBsAg一／HbcAb+、HBsAg一／HbcAb一三组的临床特征包括年龄、原发部位、临床分期、肝受侵、脾受侵进行比较，均无统计学差异，见表1。结果与Lim等的报道一致[Lim，etal，2007]。而与Wang等报道的HBsAg+的DLBCL患者18 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文发病年龄更早、分期更晚不一致[Wang，etal，2008]。三组患者的缓解情况(P=O．934)、OS与PFS均无统计学差异(P=0．946，P=0．405)。生存的不良预后因素包括男性、年龄大于60岁、IPI评分高、晚期、未联合利妥昔单抗；而HBV感染状态并不是重要的预后因素，研究结果与文献报道相符[Lim,etal，2007；Wang，etal，2008；李蔚冰，etal，2010]。文献报道在未行抗病毒预防性治疗时，HBsAg+病人乙肝再激活率为24％．53％[Lau，etal，2003；Lok，etal，1991；Yeo，etal，2004]，而再激活就会导致肝细胞受损，临床表现为化疗中或化疗后的肝损害[Lalazar，etal，2007；Lau，etal，1999；Liang，etal，1999；Perceau，etal，2006；Xunrong，etal，2001]，严重者可出现肝功能衰竭而死亡[Pei，etal，2010；Sekine，etal，2000；Wasmuth,etal，2008]。本研究探讨了HBsAg+的DLBCL患者化疗时肝功能的耐受性，HBsAg+组在化疗期间肝功能损害发生率为62．1％，2度以上肝功能损害发生率为34．4％，明显高于其它两组，与文献报道的HBsAg+淋巴瘤化疗或免疫治疗致肝功能损害发生率49．4—67％一致[Lok，etal，1991；Wang，etal，2008]。同时仅HBsAg+组出现4度肝损害，而2例出现4度肝损害的患者中一例因肝功能衰竭而死亡。因此，HBsAg+的DLBCL患者化疗易出现3．4级肝功能损害。对HBsAg+患者根据化疗时是否发生肝功能损害进行分组，对性别、年龄、LDH水平、临床分期、肝受侵、脾受侵、联合利妥昔单抗等进行分析，均无统计学意义。同时对这部分患者进行生存分析，化疗中肝损害不影响总体生存时间(P--0．480)，结果与李蔚冰等报道一致[李蔚冰，etal，2010]；而Wang等的研究结果则提示化疗中出现肝功能损害的患者生存较差。这可能与回顾性分析、样本量太小及样本来源引起的误差相关，需进行大样本前瞻性临床研究明确。大量文献报道对HBsAg+的患者进行预防性抗病毒治疗可以降低HBV再激活，减少化疗中或化疗后再激活相关肝损害的发生[Hsu，etal，2008；Jang，etal，2006；Yeo，etal，2004；Yeo，etal，2005；贾杰，etal，20041。Loomba等人认为拉米夫定的预防性治疗可以减少乙肝再激活所致的肝炎达79％以上，并可减少HBV再激活相关死亡率[Loomba，etal，2008]。因此对这部分患者接受化疗或免疫治疗时推荐进行预防性抗病毒治疗，但是目前抗病毒治疗的疗程为3．12个月不等。本研究对三组化疗结束后12月内的肝功能情况进行比较发现化疗结束后1．3个月内HBsAg+组肝功能损害仍明显高于其它两组，统计有显著性差异(P=0．008)，见表3。因此本研究认为应抗病毒治疗应至少至化疗结束后3个月，化疗结束后仍需定期进行肝功能、HBV-DNA的检测。而三组之间肝功能损害在4．6个月、7-9个月及10．12个月均无统计学差异，P值分别为0．233、O．201、O．107，由于样本量较小，是否需要更长的抗病毒治疗还需要进一步研究。19 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文正文结论综上所述，本研究中DLBCL患者中HBV感染高于一般人群，与国内外已有的报道一致，提示HBV感染在DLBCL的发生发展中起了一定的作用。HBsAg-／HBcAb．、HBsAg-／HBcAb+、HBsAg+Z．组临床特征相似，采用联合利妥昔单抗的方案化疗提高全组患者生存，因此对HBsAg+组仍可按目前的标准方案制定治疗计划。但是，由于其在化疗中或化疗后肝功能损害明显高于其他两组，并可能出现肝功能衰竭致死，因此本研究推荐对HBsAg+的DLBCL患者化疗或免疫治疗时进行预防性抗病毒治疗，同时建议抗病毒治疗至少须延续至化疗结束后3个月，化疗中与化疗后均须密切监测肝功能、HBV-DNA水平。但是对HBsAg+的DLBCL患者在化疗中或化疗后发生肝功能损害的危险因素、肝功能损害的发生是否对生存具有影响以及预防性抗病毒治疗的最佳疗程等还须进行大样本前瞻性临床研究进一步明确。20 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文参考文献ChenMH，etal(2008)．HighprevalenceofocculthepatitisBvirusinfectioninpatientswithBcellnon-Hodgkin'slymphoma．AnnHematol，87(6)：475—480．DaiMS，eta1(2004)．DelayedhepatitisBvirusreactivationaftercessationofpreemptivelamivudineinlymphomapatientstreatedwithrituximabplusCHOP．AnnHematol，83(12)：769—774．DerviteI，etal(2001)．AcutehepatitisBinapatientwithantibodiestohepatitisBsurfaceantigenwhowasreceivingrituximab．NEnglJMed，344(1)：68—69．FukushimaN，eta1(2009)．RetrospectiveandprospectivestudiesofhepatitisBvirusreactivationinmalignantlymphoma诵moccultHBVcarrier．AnnOncol，20(12)：2013—2017．GanemD，etal(2004)．HepatitisBvirusinfection-一naturalhistoryandclinicalconsequences。NEnglJMed，350(11)：1l18—1129．HsuC，etal(2008)．Arevisitofprophylacticlamivudineforchemotherapy-associatedhepatitisBreactivationinnon—Hodgkiffslymphoma：arandomizedtrial．Hepatology,47(3)：844—853．HuiCKetal(2006)．KineticsandriskofdenovohepatitisBinfectioninHBsAg-negativepatientsundergoingcytotoxicchemotherapy．Gastroenterology,131(1)：59—68．JangJpW，etal(2006)．Arandomizedcontrolledstudyofpreemptivelamivudineinpatientsreceivingtransarterialchemo—lipiodolization．Hepatology,43(2)：233—240．JiD，etal(2010)．LowincidenceofhepatitisBvirusreactivationduringchemotherapyamongdiffuselargeB—celllymphomapatientswhoareHBsAg-negative／HBcAb-positive：amulticenterretrospectivestudy．Eta"JHaematol，85(3)：243—250．KooYX，etal(2010)．HepatitisBvirusreactivationandroleofantiviralprophylaxisinlymphomapatientswithpasthepatitisBviresinfectionwhoarereceivingchemoimmunotherapy．Cancer,116(1)：115-121．KooYX，etal(2009)．黜skofhepatitisBviresreactivationinpatientswhoarehepatitisBsurfaceantigennegative／antibodytohepatitisBcoreantigenpositiveandtheroleofroutineantiviralprophylaxis．JClinOncol，27(15)：2570-2571，2571-2572．KumagaiK，etal(1997)．HepatitisBviruscarriersinthetreatmentofmalignantlymphoma：anepidemiologicalstudyinJapan．AnnOncol，8Suppl1：107-109．KuniyoshiM，etal(2001)．PrevalenceofhepatitisBorCvirusinfectionsinpatientswithnon—Hodgkin’Slymphoma．JGastroenterolHepatol，16(2)：215—219．LalazarG，eta1(2007)．Screening，preventionandtreatmentofviralhepatitisB 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!!室垫塑堕堂堕±里垦兰型兰堕堡主堕!丝兰位论文文献综述————————————————————————————————————————————————————一——一．二：：：：：=：=文献综述淋巴瘤患者化疗或免疫治疗致HBV再激活诊治进展【摘要】淋巴瘤患者化疗或免疫治疗时HBV再激活是一个严重并可预防的并发症。含激素、利妥昔单抗的化疗方案增加HBV再激活的风险。不同指南均推荐HBsAg阳性的患者进行预防性抗HBV治疗，而HBsAg阴性的患者如何进行预防性抗HBV治疗目前尚无一致的意见。本文就HBV再激活的过程、危险因素、预防性抗HBV治疗等问题综述如下。【关键词】淋巴瘤；化疗；免疫治疗；利妥昔单抗；HBV再激活AdvancesinthediagnosisandtreatmentofHBVreactivationinlymphomapatientsundergoingchemotherapyorlnmmUnotherapy-，HBVreactivationbythechernotherapyorimrnunotherapyinlymphomapatientsisaseriousbutpreventablecomplicate．Thechemotherapycontainingrituximaborsteroidcanin．easetheriskofreactivationofHBV．Therefore，prophylacticantivirustherapywasrecommendedforHBsAg-positivepatientsbyseveralguide-lines．However,thereisnoconclusionforprophylacticantiviraltherapyinHBsAg-negativepaitents．Thisrevieww砌dtalkabouttheprocessandriskfactorofHBVreactivationandprophylacticantivimstherapy[keywords]Lymphoma；Chemotherapy；Immunotherapy；Rimximab；ReactivationnfHRV乙肝病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。我国是HBV感染高发地区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[Liang，etal，2009a；Liang，etal，2009b]。近年来国内外研究表明，HBV不但是一种亲肝细24 北京协和医学院中国医学科学院硕：}：研究生学位论文文献综述胞病毒，还具有亲淋巴细胞的特点。淋巴瘤患者中感染HBV明显高于普通人群与其他肿瘤患者，尤其是来源于B细胞的淋巴瘤[Chen，etal，2008；Targhetta，etal，2008；Wang,etal，2007】。细胞毒药物、单克隆抗体、免疫治疗、造血干细胞移植等是淋巴瘤患者治疗的主要手段。利妥昔单抗(Rimximab，R)是人鼠嵌合的单克隆抗体，联合化疗广泛应用于CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者。大量的文献显示对于慢性、隐性或既往HBV感染的淋巴瘤患者在接受化疗或免疫治疗时引起HBV再激活机率高于其他肿瘤，可能与淋巴瘤患者内在的免疫低下有关，也可能与淋巴瘤患者较其他肿瘤患者接受更多的免疫抑制治疗相关。利妥昔单抗、阿仑单抗的应用增加了HBV再激活的风险。而HBV再激活可引起肝功能损害、甚至肝功能衰竭死亡[Wasmuth，etal，2008]。一、ItBV再激活的定义HBV再激活目前尚无统一的定义。一系列的前瞻性研究发现HBV再激活经过2个阶段引起肝细胞损伤：首先，细胞毒药物或免疫抑制治疗引起病毒复制，表现为血清HBV-DNA、HBeAg升高，进而引起肝细胞损害；其次，细胞毒药物或免疫抑制治疗后免疫恢复时由免疫介导的肝细胞损伤，临床表现为肝炎、肝功能衰竭甚至是死亡[Lalazar,etal，2007；Yeo，etal，2006]。HBV再激活的关键是HBV复制的再激活，引起慢性乙肝患者或隐性乙肝感染者体内HBV复制由低至高，进而损害肝细胞。因此，HBV再激活可定义为慢性或既往HBV感染者HBVoDNA复制由低至高。现用于检测HBV．DNA的方法多种多样，检测结果、敏感度也不尽相同。根据检测方法的不同，HBVDNA的检测值可以国际单位(IU)／mL或拷贝／mL表示，IIU相当于5．6拷[Pawlotsky,aal，2008]。DNA杂交技术可检测最低限为0．7×106拷贝／mL，而新的PCR方法可检测的最低限为11拷贝／mL[Allice，etal，2007；Lau，20081。因此血清HBV-DNA水平大于基线水平10倍或者增加超过6拷贝／mL或HBsAgI刍阴性变为阳性可明确为HBV再激活[Hui，etal，2005；Lau，2008；Yeo，etal，2006]。二、IJBV再激活的危险因素细胞毒性药物化疗，单克隆抗体免疫治疗以及干细胞移植等是目前淋巴瘤患者治疗的主要手段。这些治疗手段均有不同程度的机体免疫抑制作用，治疗期问，HBV在肝细胞内大量复制，从而肝细胞的病毒负载量增加，并且受感染的肝细胞数量也增多，随着淋巴瘤患者相关治疗结束，机体的免疫力恢复，体内免疫细胞就会攻击受感染的肝细胞，从而增加HBV再激活的危险[Lalazar，etal，2007]。如果肝细胞损伤严重，即可出现肝衰竭，并可导致死亡。目前确切的HBV再激活因素未明确，根据现有的文献报道其可能危险因素可以归为三类：患者、病毒和治疗因素。1．患者因素患者自身的因素主要包括年龄和性别等。有研究认为年轻人及男性是HBV再激’S 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文文献综述活的危险因素[Lalazar,etal，2007；Lok，etal，1991]。这可能是由于年轻人要比老年人机体免疫力强，男性要比女性免疫力强。而免疫力越强，肝细胞所受的免疫损伤就有可能越严重，HBV再激活机率就会越大。2．病毒因素乙肝病毒在肝细胞内复制。肝细胞内病毒负载量和肝细胞受感染数量可能会影响HBV的再激活率。肝细胞负载量越大，肝细胞受感染数量越多，则肝细胞被机体免疫细胞攻击的机会就会越大。临床可通过测定血清HBVDNA水平来反映机体的病毒量并指导治疗[Zhong，etal，2004]。Hui等的研究显示共价闭合环状DNA(cccDNA)可作为HBV再激活的提示指标[Hui，etal，2005]。由于在HBV的生活周期中，cccDNA是原始复制模板，即使在药物的强烈抑制下，只要肝细胞中还存在cccDNA，肝细胞中的cccDNA仍然会少量复$!J[Werle．Lapostolle，etal，2004]。因此当化疗结束停药后，HBV就有可能再激活。大量的文献报道HBsAg阳性患者其HBV再激活率要高于HBsAg阴性患者『Koo，etal，2010；Su，etal，2005]。对于HBsAb，Lalazar研究认为它是一个保护性因素，HBsAg+mBsAb。患者的HBV再激活要高于HBsAg+傩BsAb+病人[Lalazar，etal，20071。因为HBV基因的突变可能影响HBeAg的表达，HBeAg与I-IBV再激活的关系仍存在争议[Alexopoulou，etal，2006]。同样，MatsueK等研究显示HBcAb也可能是一个潜在的HBV再激活影响因素[Matsue，etal，2010]。3．治疗因素治疗相关的因素主要机制是治疗的免疫抑制作用。糖皮质激素作为联合化疗的一个重要成分，它有较强的免疫抑制作用，因此可能增加HBV再激活的机率。台湾Cheng等用含与不含糖皮质激素的两个方案(ACE和PACE)治疗HBsAg阳性病人，化疗开始的9个月内其HBV累积再激活率分别为73％和38％，两者有统计学差异；且PACE方案组的病人肝炎程度要重于ACE组。这些数据表明不含激素的化疗方案可以减少HBsAg阳性病人的HBV再激活率[Cheng,etal，2003]。随着单克隆抗体的出现，尤其是利妥昔单抗(CD20单抗)的应用，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的生存明显提高。然而利妥昔单抗也会引起血液循环中的B细胞数量的减少。有大量报道其增加HBV再激活，其联合糖皮质激素治疗更是HBV再激活的重要危险因素之一[Hui，etal，2006；Yeo，etal，2009]。干细胞移植作为治疗淋巴瘤的一个重要手段。在移植过程中所需的高剂量的免疫抑制药物，如环磷酰胺等，也可能增加HBV再激活的机率。三、化疗或免疫治疗引起HBV再激活1．HBsAg阳性的淋巴瘤患者目前研究显示化疗或免疫治疗如未行预防性抗病毒治疗，HBsAg阳性病人HBV，6 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文文献综述再激活率为24"-'53％。Lau等研究显示在HBsAg阳性淋巴瘤病人中，未进行预防性抗病毒治疗组中有53％病人发生HBV再激活，而进行预防性抗病毒治疗组中则未出现HBV再激活[Lau，etal，2003]。Yeo等人研究显示24％未用拉米夫定行预防性治疗的HBsAg阳性病人发生HBV再激活，而用拉米夫定行预防性治疗的病人仅为4．6％[Yeo．etal，2004]。因此，鉴于HBsAg阳性的患者HBV再激活率较高，学者一致倾向于进行预防性抗病毒治疗。Loomba等人认为拉米夫定的预防性治疗可以减少HBV再激活所致的肝炎达79％以上[Loornba，etal，2008]。然而有研究显示拉米夫定的耐药性以每年15，--20％递增。因此，预防性治疗可能会进一步增加耐药性，减弱拉米夫定的疗效。目前已有一些新的药物如恩替卡韦可用于拉米夫定的耐药的患者[Lok,etali2004]。在HBsAg阳性的淋巴瘤患者中，大量报道显示联合化疗可以引起HBV再激活。糖皮质激素作为联合化疗的一个重要成分，它可能会增加HBV再激活的机率。台湾Cheng等研究结果显示不含激素的化疗方案可以减少HBsAg阳性病人的HBV再激活率，但其治疗淋巴瘤效果是否有所减弱现仍不明确[Cheng,etal，2003]。随着利妥昔单抗的广泛应用，R-CHOP成为治疗DLBCL的标准方案。有大量报道其可增加HBV再激活的风险，尤其利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗更是HBV再激活的重要因素之一[Garcia-Rodriguez，etal，2008rHui，etal，2006；Yeo，etal，2009]。因此，对于HBsAg阳性的淋巴瘤患者，其治疗方案中糖皮质激素和单克隆抗体用量如何调整以减少HBV再激活需要更进一步研究。2．HBsAgI弱性的淋巴瘤患者HBsAg阴性可能的原因为无HBV感染、接种疫苗、隐性感染、既往感染，后二者接受化疗，特别是联合利妥昔单抗时容易引起HBV再激活，其发生率为2．0--一23．8％[Fukushima,etal，2009；Koo，etal，2010；Targhetta，etal，2008；Yeo，etal，2009]。HBV隐性感染者血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现；除HBVDNA阳性外，患者可有血清HBsAb、HBeAb和(或)HBcAb阳性，但约20％隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性【中华医学会肝病学分会，2010]。其原因可能为HBV发生变异导致可检测序列发生改变、机体处于免疫抑制状态如HIV感染，HBV-DNA持续阳性可对肝细胞造成损害。而HBsAg阴性／HBcAb阳性、HBV-DNA阴性提示既往HBV感染。文献报道淋巴瘤患者中HBV既往感染发生率高达20．1．44％[Fukushima，etal，2009；Ji，etal，2010；Koo，etal，2010】。一些学者报道HBsAg阴性／HBcAb阳性且HBV-DNA阴性的淋巴瘤患者化疗后出现HBV再激活。Hui等报道244例HBsAg阴性的淋巴瘤患者接受化疗后HBV再激活发生率为3．3％(81244)[Hui，etal，2006】。我国学者DongmeiJi等报道88例HBsAg阴性／HBcAb阳性的DLBCL患者中，R．CHOP样方案化疗组HBV再激活率为2．3％[Ji，etal，20101。Yeo等报道46例HBsAg阴性／HBcAb阳性27 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文文献综述DLBCL患者，IH化疗组HBV再激活占23．8％[Yeo，etal，2009]。提示HBcAb阳性的患者即使HBV-DNA阴性在接受化疗或免疫治疗时亦有HBV再激活的风险，这类患者接受含利妥昔单抗的联合化疗方案时更易发生HBV再激活。但是由于HBV再激活发生率各家报道差异较大，进行预防抗HBV治疗费用高且长期应用拉米夫定可能发生耐药[Law，etal，2006]。指南对这类患者接受化疗或免疫治疗时是否需要预防性抗HBV治疗目前意见不一。此外，有个例报道应用利妥昔单抗治疗后单纯HBsAb阳性的淋巴瘤患者发生HBV再激活[Awerkiew，etal，2007；Hui，etal，2006]，发生的原因尚不明确，可能与随着年龄增加或免疫抑制治疗后抗体滴度下降有关。另有学者报道随着利妥昔单抗治疗次数增加，HBsAb滴度下降，一些患者同时伴有·HBV-DNA复制增加[Tsutsumi，etal，2004；Tsutsumi，etal，2004]。因此，对于这类患者，临床上可进行HBsAb滴度及HBV-DNA监测。Westhoff等报道一例HBsAb滴度高达868mlU／mL的淋巴瘤患者应用利妥昔单抗治疗后出现急性HBV相关肝炎死亡。提示单纯监测HBsAb是不够的，最好同时监测HBV-DNA及乙肝两对半【Westhoff,etal，2003]。四、ItBV再激活的预防不同的指南对于预防性应用抗HBV药物治疗意见不一，对于HBsAg阳性的患者均推荐预防性抗HBV治疗。各指南推荐化疗或免疫治疗期间预防性抗HBV治疗具体见表1。表l不同指南化疗或免疫治疗期间预防性抗HBV治疗机构预防性抗病毒治疗药物及疗程美国肝脏病研究协会HBsAg阳性HBv-D帆k2000IU或短期治疗(<1AASLD[Lok，etal，HBsAg阴性且HBV-DNA年)可选用拉米夫定或替比夫定2009]阳性HBv-DNA>2000形或长期治疗(<1年)可选用替诺福韦治疗结束后6个月持续HBV-DNA<2000IU可停止抗HBV治疗，否则继续欧洲肝脏病研究协会HBsAg阳性一般选用拉米夫定，但最好应用于EASL[EASL，2009]HBsAg阴性／HBcAb阳性且低HBV-DNA水平或不易耐药的病HBV-DNA阴性与接种疫例，如高HBV-DNA水平或易耐药病苗者密切监测HBV-DNA例，则选用恩替卡韦水平及肝功能情况亚太肝脏病研究协会HBsAg阳性一般选用拉米夫定，其他核酸类似APASL[Liaw，etal，2008】HBsAg|5Yl性者密切监测物也可选用提前1周服用抗HBV药物，至化疗结束后12周日本[Tsubouchi．etal，HBsAg阳性应用核酸类似物进行治疗，未明确2009]HBsAg阴性、HBsAb阳性指出具体药物或HBcAb阳性／HBV-DNAHBsAgla]性者治疗疗程同慢性乙 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文文献综述阳性型肝炎患者HBV-DNA阳性HBsAb阳性或HBcAb阳性者疗程为化疗或免疫治疗结束后12个月中国【中华医学会肝病HBsAgl；EI性预期疗程<12个月者，可选用拉米学分会，2010】HBsAg睁q性／抗HBc阳性者夫定或替比夫定密切监测HBVDNA和预期疗程更长的患者，应优先选用HBsAg，若出现阳转则应恩替卡韦或阿德福韦酯及时加用抗病毒治疗干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用基线HBVDNA<2000IU／mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月基线HBVDNA水平较高(>2000IU／mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准由前所述，HBsAg阳性的病例应预防性抗HBV治疗，这类患者在接受化疗或免疫治疗前完成乙肝两对半(包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)、HBV-DNA水平及肝功能检测至关重要。核酸类似物抗HBV治疗中拉米夫定最常用，其毒性小，起效快[Lalazar,etal，2007；Loomba，etal，2008]；其他新药也渐渐进入临床，对拉米夫定耐药的患者，可选用恩替卡韦、阿德福韦酯等新药[Liaw．etal，2008]。但是，对于抗HBV的最佳疗程各指南意见不一，不同指南推荐结束抗HBV治疗时间为完成化疗或免疫治疗后3一12月不等[Liaw，etal，2008；Lok，etal，2009：Tsubouchi，etal，2009]。HBsAg阳性的患者需根据不同的化疗或免疫治疗的方案决定抗HBV治疗时间。如果接受常规的化疗，完成化疗或免疫治疗6个月可停止抗HBV治疗[Lalazar,etal，2007；Lok，etal，2009；中华医学会肝病学分会，20101i如果接受更强的化疗或免疫治疗，如含利妥昔单抗、阿仑单抗的化疗方案或HSCT的患者，由于免疫功能的恢复可能需要更长的时间，因此，完成化疗或免疫治疗后12个月或更长时间后停止抗HBV治疗更为恰当[Lau，etal，2003；Tsubouchi．etal，2009；Yeo，etal，2006]。此外，对于治疗前处于HBV-DNA高水平病毒复制活跃的病例，抗HBV治疗可适当延长，过早停止拉米夫定治疗可能引起迟发HBV再激活[Hui，etal，2005；Lalazar，etal，2007；Tsutsumi，etal，2009]。HBsAg阴性的患者是否行预防性抗HBV治疗目前尚无定论，HBsAg阴性的患者出现HBV再激活主要发生HBcAb阳性的病例，也可发生于HBsAb阴性或HBsAb者阳性但抗体滴度比较低的患者，甚至发生于单纯HBsAb阳性的患者。但HBsAg阴性的患者发生HBV再激活的风险明显低于HBsAg阳性的患者。此类患者如联合利妥昔单抗化疗、HSCT等治疗时发生HBV再激活的风险增加fHui，etal，2006；Sera，etal，20061。由于HBV再激活相关肝功能衰竭而死亡的发生率为30％．100％29 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文文献综述fHui，etal，2006；Umemura，etal，2008；Vento，etal，2002]，HBsAg阴性的患者如HBV-DNA检测阳性，需进行抗HBV治疗；如HBV-DNA阴性，在化疗或免疫治疗时监测乙肝两对半及HBV-DNA水平可尽早发现HBV再激活。此外，评价此类患者发生HBV再激活的风险、及早发现HBV再激活至关重要。未来的临床研究应着力于HBV再激活的风险评估、预防性抗HBV治疗的效益比分析及正确分析进行抗HBV治疗的时机、疗程。五、总结淋巴瘤患者化疗或免疫治疗时HBV再激活是一个严重并可预防的并发症。HBsAg阳性的患者推荐进行预防性抗HBV治疗，HBsAg阴性的患者是否进行预防性抗HBV治疗尚无一致意见，需评估发生HBV再激活的风险并密切监测血清HBV-DNA水平、乙肝两对半及肝功能情况。利妥昔单抗等单克隆抗体可进一步降低机体免疫水平，使HBV-DNA再激活的风险增加。拉米夫定是最常用的抗HBV治疗的药物，由于其存在的耐药性，可考虑应用新的核酸类似物如恩替卡韦、阿德福韦酯等。但是HBV再激活的危险因素、抗HBV治疗的时机与疗程、耐药性的问题仍存在困惑，需要进一步的临床研究阐明。 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北京协和医学院中国医学科学院硕二}研究生学位论文致谢值此论文完成之际，感谢所有给我帮助的人们!首先感谢我的导师何小慧教授，本论文从选题、设计到审定无不凝聚着导师的心血，在此致以真挚的谢意!回想三年前，我很幸运地成为了何老师的学生。何老师正直的品格，豁达的处世态度和严谨踏实的工作作风实为师表学范。感谢何老师三年来传吾以道、授我以业、解我之惑使我终生受益，她的教诲和信任是我一生用之不竭的财富!衷心感谢石远凯教授在日常工作学习中的指导，石远凯教授对事业的执著追求和永无止境的探索精神，深深的鼓舞着我，并将激励我在今后的临床工作、科研道路上不断前进。他的言传身教开拓了我的视野，增长了我的才干，知遇之幸难以言．—o衣。衷心感谢冯奉仪教授以及韩晓红、秦燕、陈闪闪、董梅、杨建良、刘鹏、桂琳、周生余、姚嘉瑞、唐乐、李丹等众位老师和内科病房医护人员在工作中对我的关心、支持和帮助。衷心感谢师兄师姐以及师弟和师妹(杨晟、林华、李坚、赵玲娣、吕铮、施薇、马丽、王帅、王建飞、李宁、宋媛嫒、郏博)对我的帮助、关心与支持。感谢我的同学张国芬、张苗苗、王静、刘毅、周一、郭继红等在学习和生活中给予的关心和帮助。衷心感谢教育处周彩虹老师、周海燕老师、胡三韬老师、张永明老师的帮助与指导!感谢我最亲爱的家人对我的关心、理解和支持!是您们多年的无私的爱支持着我在学业上和生活上勇敢的迎接挑战!是你们给与我无尽的精神动力和智力支持，让我感受到无限的亲情和幸福!感谢患者及家属在随访过程中所给予的巨大的支持和帮助。同时对罹患此病去世的患者表示深切的哀悼!再次衷心感谢所有帮助过我的老师、同学和朋友们! 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文个人简历姓名性别籍贯邮箱黄燕华女福建省个人简历yanhua2009@126．tom通信地址北京朝阳区潘家园南里17号医科院肿瘤医院内科，100021工作和学习经历2009．9至今北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科2011．2～2011．8北京医院呼吸内科与内分泌科2006。7-2009．3福建协和医院内科大连医科大学36 北京协和医学院中国医学科学院硕士研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：谚弋辩醐：划一朋砰日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解j垦塞迹塑医堂院有关保存、使用学位论文的管理办法。有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权三蔓立迹麴医堂院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：2,ol工年学位论文作者毕业后去向：工作单位：通讯地址：37导师签名：向√磐签字日期矽fz／年3-"月o{J)乙日电话：邮编：日捡1、，餐叶竹复月L^