cd97、cd55在胃癌细胞株中的表达和sirna对cd97基因的沉默效应

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1、浙江大学博士学位论文CD97、CD55在胃癌细胞株中的表达和siRNA对CD97基因的沉默效应研究背景最新的统计数据表明癌症已经超过心血管疾病而成为第一号杀手，全球每年死亡的人数中超过20％是由于癌症。根据Parkin等的报告，2000年全球新发肿瘤病例1010万，死亡620万，肿瘤现患者2240万【“。我国每年死于癌症的病例数约130万，估计发病数约160万，死凼构成比为17．94％，仅次于呼吸系统疾病，居第二位。胃癌是消化道中最常见的恶性肿瘤之一，是一一种高度恶性、预后不良的恶性肿瘤，在亚洲、北欧等地区，胃癌的发病率和死亡率居各类肿瘤之首12

2、】。而且，长期以来包括手术切除及其他综合性治疗措施的应用，并没有给患者带来满意的生存率。我国胃癌每十万人口的年平均死亡率为25．2l，在各种恶性肿瘤中占首位f3】。肿瘤的发生发展是一个多阶段、多步骤、涉及到多基因的病理过程，其确切的发病机理至今尚不清楚。但是随着癌基因、抑癌摹因、端粒酶、细胞周期及细胞凋亡等肿瘤分子生物学的研究进展，使得人们对恶性肿瘤的复杂性有了更为准确和全面的认识：恶性肿瘤是名符其实的分子病或基因病，它不是一种疾病，而是多达上百种的、各A不同的一类疾病141。Hanahan等将肿瘤的发生发展归结为六大事件，即阻止细胞增殖的信号失

3、灵、促进细胞分化的信号失灵、细胞获得持续增殖的能力、逃避凋亡机制、具有侵袭能力及诱导血管生成【51．近年来在胃癌临床诊治、早期胃癌发现以及胃癌临床基础研究等各方面均取得了巨大的成就，但包括完整的手术切除及其他综合性治疗措施的应用，都很难抑制胃癌的远处转移和复发。胃癌本身的生物学过程归根结底也是基因变化产生的，诸多癌基因表达和肿瘤标志物的发现，为医学家提出新的希望和研究热点，有望在分子水平认识胃癌的发病机理，干扰癌基因的表达，阻断其恶浙江大学博七学位论文性生物学行为，达到治愈肿瘤的目的。因此基因水平的诊断和治疗将成为胃癌诊断治疗取得突破的新希望。与

4、胃癌相关的基因研究表明：c_myc。K．ras。E-cadherin,beta-catenin，p53(野生型)等能够引起胃粘膜上皮细胞异常分化和无限制增殖导致胃癌形成和发展哪】。胃癌转移的分子机制至少涉及以下几个方面：肿瘤血管生成、肿瘤细胞迁移、粘附特性的改变、基质金属蛋白酶破坏基底膜和抑制基质金属蛋白酶的活性失调等[91．目前，大量研究集中在肿瘤发生，肿瘤转移等方面，并取得了重要的成果fl0tl¨。已发现有不少基因与肿瘤转移相关：细胞动力分子如AMFR、c-met的高表达与胃癌进展、腹膜转移密切相判’2l；细胞粘附分子如整合素、表皮钙粘蛋白和

5、CD44等的表达差异也影响了胃癌的转秽”l；另外还发现一些新的基因如MTAI、nm23等，其编码的蛋白产物对癌肿的转移起关键性的正负调节作用114】。特别是粘附分子在胃癌发生发展，浸润和转移中的作用日益引起重视：如CD44V6变异体表达增高，胃癌的转移潜能升耐”l；层粘连素(Laminin，LN)也是与胃癌有密切关系的细胞外基质受体，运用LN．R的抗体和蛋白激酶C的抑制剂，可阻断胃癌的转移f⋯。尽管大量肿瘤转移相关基因的研究已取得了较大的成果，但胃癌的转移是一个复杂的过程，它需要许多不同功能基因参与下，通过多个步骤的肿瘤细胞及周围间质的相互影响而

6、实现，要明确胃癌细胞的迁移和侵袭能力还需要大量的基础研究。临床医生面临的难题是：l、以目前的诊断技术很难准确地做预先的判断；2、缺乏合理有效的治疗手段。临床上对判断胃癌转移、浸润能力并实施干预技术有着迫切需要。CD97是第五次国际白细胞分化抗原会议上新命名的粘附分子，属表皮生长因子二类七次跨膜受体(Theepidermalgrowthfactor-seventransmembrane,EGF-TM7)家族成员之一【171。EGF-TM7家族成员包括CD97[18】'EMRI[嘲，EMR2[201，EMR3[2”，EMR41221和E1凡【2靶分子

7、，共同的结构特征是细胞外功能区N末端均带有数个表皮生长因子样(EGF)功能区，通过延伸的茎区(Stalk)与七次跨膜分子(TM7)偶裂17,241。1995年Hamann[2习在基因表达克隆中证实人类CD97分子是分泌素受体超家族七次跨膜受体分子基因进化过程中外显子滑动产生的新2浙江大学博士学位论文基因。由于外显子的选择性剪切，CD97分子有3个同分异构体，这些同分异构体的细胞外功能区有不同数目的EGF结构域(3，4，5)，其中含有3个EGF结构域的CD97分子是异二聚体糖蛋白，包含两个非共价键相连的亚单CD97a和CD97B。CD97a含有三个

8、EGF样重复序列，其中两个是钙结合位点，细胞外区还有一个单独的RIX；基序，是整合素的重要识别序列，与细胞外基质蛋白拥有结构上的相似性；