双亲性葡聚糖修饰聚乳酸微球的制备及体内外评价

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1、摘要本文以胆固醇和丁二酸酐为原料制备了胆固醇．3．半琥珀酸酯，并以此为原料，以三乙胺为催化剂在DMSO中制备了胆固醇疏水改性葡聚糖衍生物(DEX．CH)，通过改变胆固醇．3．半琥珀酸酯和葡聚糖的投料比得到不同取代度的改性产物。1H．NMR表征其实际取代度为2．2％，3．4％和8％。分别以透析法和溶剂挥发法制备胆固醇疏水改性葡聚糖衍生物修饰的聚乳酸(DEX．CH／PLA)纳米粒子。考察透析法制备纳米粒子时葡聚糖的取代度、透析过程中的超声扰动、聚乳酸分子量等因素对纳米粒子粒径及形貌的影响；考察溶剂挥发法制

2、备纳米粒子时溶剂性质、葡聚糖胶柬溶液浓度、葡聚糖取代度、超声功率等因素对纳米粒子粒径分布的影响，比较两种制备方法各自的优势和缺点。动态光散射测得的粒径分布和透射电镜照片显示，以取代度为5％的DEX．CH，在浓度0，5mg／ml，超声功率400W的条件下，用溶剂挥发法可制备出平均粒径在104nill左右的，分布均一，形貌为规则球形的纳米粒子，适用于长循环药物载体所需要的粒径和形貌。稳定性实验表明DEX．CH／PLA纳米粒子具有4℃和37℃下的稳定性，在冻干时DS=2％的样品稳定性较差，其他取代度的纳米粒

3、子粒径变化不大。以BSA为模型蛋白考察DEX．CH／PLA纳米粒子对血浆蛋白的非选择性吸附性能。结果显示DEX．CH／PLA=10：1和DEX．CH／PLA=3：1的纳米粒子吸附FITC—BSA的量与胆酸钠作乳化剂的PLA纳米粒子相比都有显著降低，说明DEX．CH的表面修饰能够显著地降低PLA纳米粒子对血浆蛋白的非选择性吸附。以Sprague—Dawley大鼠为动物模型，考察用99mTc放射性标记的DEX—CH／PLA纳米粒子的血液半衰期和体内分布，以聚乙烯醇作稳定剂制备的PVA／PLA纳米粒子作为参

4、比。结果显示，DEX．CH／PLA纳米粒子的血液半衰期为6．1min，而PVA／PLA纳米粒子的血液半衰期为13．8rain。DEX．CH／PLA纳米粒子在肝、脾、肺等器官中的滞留严重，在肾中也有较严重的滞留，而在脑组织中几乎没有观察到放射性。说明DEX．CH的表面修饰没有显著地改善PLA纳米粒子的血液半衰期和生物分布。这可以解释为DEX．CH／PLA纳米粒子表面多糖链段的构象具有激发补体系统的作用。关键词：疏水改性葡聚糖；纳米粒子；血液循环时间；补体系统：构象ABSTRACTCholesterol·

5、—3·-hemisuccinylchloridewassynthesizedusingcholesterolandsuccinicanhydrideinanhydrollspyridine．Cholesterolhydrophobicallymodifieddextran(DEX-CH)wasobtainedbyesterificationofdextrancholesterol3-hernisuccinylchlorideusinganhydrousdimethylsulfoxide(DMSO)as

6、asolutionandterethylamineasacatalyst．Substituteddegreecallbecontrolledbytheratioofdextranandcholesterol3-hemisuccinate，theactualsubstituteddegreewasdeterminedt0be2．2％，3．4％，and8％by1H-NMRspectra．Cholesterolhydrophobicallymodifieddextran—decoratedpoly(D，L·

7、lacticacid)(DEX·CH／PLA)nanoparticleswerepreparedusingdialysisandO／Wemulsion／evaporationmethodsrespectively．Theeffectsofvariousfactors．suchassubstituteddegree(DS)ofdextran，sonicationduringdialysisprocessandmolecularweightofPLAetal—Onthesizedistributionan

8、dmorphologyofDEX—CH／PLANPswereinvestigatedforthedialysismethod．Ⅵr11iletheeffectsofanothergroupoffactors，suchassolutionproperties，concentrationofDEX-CH，DSvaluesofdextranandpowerofsonicationeta1．．onsizedistributionofNPswereinvestig