细胞外基质对肿瘤增殖和侵袭的影响

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1、中华普通外科学文献（电子版）2010年2月第4卷第1期ChinArchGenSurg（ElectronicEdition），February2010，Vol4，No.1·7·3·讲座与综述·细胞外基质对肿瘤增殖和侵袭的影响孙丕绛综述李明意审校肿瘤的侵袭与转移已成为治疗恶性肿瘤的最大障碍。近年来研究表明细胞外基质（extra-cellularmatrix,ECM）的合成、分布及降解与恶性肿瘤的增殖、侵袭密切相关，本文就ECM与肿瘤的增殖、侵袭的相关性研究进展作一简单综述。一、ECM的成分及性质ECM的主要成分包括：①纤维类：胶原蛋白、弹性

2、蛋白等；②黏附糖蛋白类：层黏连蛋白（laminin,LN）、纤维连接蛋白（fibronectin,FN）等；③蛋白多糖类：硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素（heparansulfate,HS）、硫酸角质素、透明质酸（hyaluronicacid,HA）等。从构成方面可以将细胞外基质可分为基底膜（basementmembrane,BM）和间隙结缔组织（interstitialconnectivetissue,ICT）两种形式。BM的主要成分为Ⅳ、Ⅶ型胶原、LN、蛋白聚糖等。ICT的主要成分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ型胶原、纤维连接蛋白及各种蛋白聚糖等

3、。二、ECM对肿瘤增殖与侵袭的影响ECM作为肿瘤细胞生长的微环境，在肿瘤的增殖与侵袭过程中发挥着“双刃剑”作用。一方面ECM作为机体防御肿瘤转移的天然屏障，控制肿瘤细胞增殖、分化和转移；另一方面，经过重塑的ECM为肿瘤细胞创[1]造一个宽松的“土壤”，导致肿瘤细胞高增殖、低分化、凋亡抑制以及侵袭、转移。1.胶原（collagen）：胶原是ECM的重要成分，其中以Ⅳ型胶原为主，对肿瘤的发生发展有重要的调控作[2][3]用。结直肠癌组织BM中Ⅳ型胶原有不同程度的缺失，且缺失程度与转移风险高低相关。在对胰腺癌的研究中发现，胰腺癌细胞可分泌Ⅳ型

4、胶原，胰腺癌患者血清中Ⅳ型胶原水平明显升高，术后血清中持续高水平[4]的Ⅳ型胶原提示肿瘤有复发倾向，可作为评价胰腺癌生物学行为的标志物。肿瘤抑素是一个被广泛关注的内源性抗肿瘤因子，位于Ⅳ型胶原α3链NCI结构域，可抑制体内血管形成从而抑制肿瘤的增殖与转移，[5]Chung等研究发现将肿瘤抑素转染口腔鳞状细胞癌后可在体内延缓肿瘤的生长和转移。2.LN：LN是BM的另一重要组分，可促进细胞的黏附、增殖、迁移，提高蛋白酶系统的活性，促进肿瘤的增殖和侵袭。正常及良性肿瘤标本中LN广泛存在于各组织细胞的BM且呈连续线性表达，而恶性肿瘤标本[6]中

5、上皮下BM有局灶性缺损，且肿瘤恶性程度越高，缺损也越严重。Santos等研究发现，在口腔鳞状上皮轻、中度不典型增生中LN表达缺失20%，原位癌和早期浸润癌表达缺失57%，鳞癌中表达缺失达70%。肿瘤细胞可通过细胞表面LN受体与ECM中相应的LN配体相结合，促进肿瘤细胞附着于ECM，然后LN可诱导黏附的癌细胞分泌破坏BM的水解酶如Ⅳ型胶原酶，使局部BM溶解，促进癌细胞的迁移。3.FN：FN为广泛存在于细胞表面、细胞体液、结缔组织和各种实质器官BM的非胶原糖蛋白。在体内有两种存在形式：一种是可溶性，主要存在于血浆及体液中；另一种是不可溶性，

6、存在于细胞表面、BM和细胞间质中。不同存在形式的FN对肿瘤增殖、侵袭的影响也不同。细胞表面FN高表达的肿瘤细胞通过细胞膜表面包括整合素在内的的多种黏附分子的作用，增强肿瘤细胞彼此间的黏附及细胞与基质、基膜的锚定黏附能力，而不致脱落、转移。BM和细胞FN的减少，使肿瘤细胞的黏附性降低，容易脱落，而脱落的肿瘤细胞因保留有FN受体，能够与间质FN结合，促进肿瘤细胞的生长及运动。在对肝癌的研究中发现，高分化和膨胀性[7]生长的肿瘤组织中细胞表面和BM的FN呈高表达，而低分化和转移瘤中间质FN呈高表达。结肠癌细胞的[8]侵袭与间质FN促进粘着斑激

7、酶磷酸化有关，抑制粘着斑激酶的表达可以抑制肿瘤细胞的侵袭。在对乳腺[9]癌的研究中发现，利用赖氨酰氧化酶前肽可减弱纤维连接蛋白对粘着斑激酶的激活而达到抑癌作用。4.HA：HA是一种在体内广泛存在的糖胺聚糖，作为ECM中的重要物质，其所形成的细胞外空间会对肿[10]瘤细胞的发生、侵袭和转移以及新血管形成等方面产生促进作用。大部分恶性肿瘤中HA的表达水平远高于正常组织，可由肿瘤细胞诱导周围的间质细胞合成与分泌或者肿瘤细胞自身合成。HA在肿瘤细胞的侵袭过作者单位：524023湛江，广东医学院附属医院肝胆外科··74中华普通外科学文献（电子版）

8、2010年2月第4卷第1期ChinArchGenSurg（ElectronicEdition），February2010，Vol4，No.1程中的作用主要表现为：①HA能够形成富含水、延展性好的基质，以改变