酶促化学法合成手性吗啉酮类凝血酶抑制剂的研究

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1、摘要摘要凝血酶抑制剂在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥着重要作用，而抗凝药物的母核以及生物活性基团都是杂环。对杂环化合物绿色合成方法的研究一直是有机合成的热点。本论文研究了吗啉酮化合物合成反应的区域选择性和酶促水解反应的立体选择性调控，探索了手性吗啉酮凝血酶抑制剂的酶促．化学合成新方法。论文研究发展了多步串联一锅法合成吗啉酮化合物的方法，通过反应介质的选择实现合成吗啉．2．酮化合物和吗啉．3．酮化合物的区域选择性调控。以取代氨基醇和反丁烯二酸二乙烯酯为原料，在纯水中经串联反应合成13种吗啉．2．酮化合物；在有机溶剂体系中合成2种吗啉

2、．3．酮化合物，并通过酯交换合成6种吗啉．3．酮酯类化合物。考察了不同取代基团、反应温度、有机溶剂等对串联反应的影响，并探讨了串联成环可能的机理。论文研究了酶促立体选择性水解吗啉．3．酮甲酯分别制备光学活性俾)．和(回．吗啉．3．酮甲酯的方法，考察了酶源、溶剂体系、反应时间、添加剂等各种因素对水解的影响。结果表明：在甲基叔丁基醚／水的混合体系，CAL．B催化水解反应获得(R)一吗啉．3．酮甲酯，ee值91％；在纯水介质中，CRL催化水解反应获得㈣．吗啉一3一酮甲酯，ee值为94％。当纯水介质中添加20％丙三醇，反应时间由192h缩

3、短至48h，ee值也提高到99％以上。论文还考察了6种不同离去基团吗啉．3一酮酯的酶促水解，结果显示吗啉．3一酮甲酯的水解速度最快、选择性高。论文建立了酶促．化学合成手性凝血酶抑制剂的方法。以Ⅳ．苄基氨基乙醇和马来酸酐为起始原料合成Ⅳ．苄基吗啉．3．酮．2．乙酸甲酯，经酶促水解制备光学活性吗啉．3．酮羧酸；通过EDC／HOBt缩合体系，羧酸与4．氰基苄胺缩合，再经过Pinner合成法制备了(R)-N-苄：基吗啉．3．酮．2．乙酰(4一脒基)苄胺。研究优化了合成路线，并考察了底物结构、溶剂、缩合剂等因素的影响。论文共合成了29种化合

4、物，其中13种吗啉一2．酮化合物，12种吗啉．3．酮化合物，2种N-Michael]Jg成产物，1种Ⅳ-酰胺化直链产物，1种凝血酶抑制剂，产物经1It-NMR、13C-NMR、ESI．MS、FTIR、IR等手段表征分析和确证，证实26浙江大掌硕士学位论文种是新化合物。关键词：取代氨基醇，吗啉酮，选择性，酶促．化学法合成，凝血酶抑制剂摘要AbstractThrombininhibitorplaysanimportantroleinthepreventionandtreatmentofheartandbrainvasculardise

5、ases．Mothernucleusandbioactivegroupsinthemostofanticoagulantdrugsareheterocycles．Thegreenandeconomicalsynthesisofheterocycliccompoundshasbeenahotspot．Inordertoexploreanewrouteofenzymatic—chemicalsynthesisofchiralthrombininhibitorbasedonmorpholineone，wehavestudiedthere

6、gioselectivesynthesisandenzymaticresolutionofmorpholineone．Thispaperhasexploredmulti··stepone--potsynthesisofmorphlinoneheterocyclesinasimpleandefficientmethod．Aseriesofmorpholine一2一oneandmorpholine··3··onederivativesweresuccessfullyobtainedwithhighregioselectivitybyc

7、hoiceofsolvent．13morphlin一2-onederivativesweresynthesizedfromtheaminoethanolwithdivinylfumarateinwater．TheinfluenceofthereactionconditionsandsubstartestructureonthetandemreactionWassystematicallyinvestigated．AmechanismoftheregioselectivesynthesisWasproposedanddemonstr

8、atedexpertimentally．N-benzyl--morpholine··3-·onecompoundsweresynthesizedfromtheaminoethanolandmaleicanhydrideinone—pot．After