直接凝血酶抑制剂应用进展

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1、直接凝血酶抑制剂应用进展【关键词】直接凝血酶抑制剂;抗凝;进展与其他抗凝药相比，直接凝血酶抑制剂(directthrombininhibitor，DIT)的药理作用及药动学特点更优越，尤其是以比伐卢定为代表的DTI，能显著改善心血管病人的预后。目前，在欧洲及北美地区，比伐卢定已经被推荐取代传统肝素常规用于心血管疾病的抗凝治疗。　　1DTI的生物学活性　　DTI一般由数十个氨基酸组成，根据与凝血酶结合方式的不同可将DTI分为二价DTI和单价DTI，前者首先是C末端的酸性氨基酸与凝血酶的碱性部位结合，封闭凝血酶的底物识

2、别位点，其次是N末端与凝血酶的活性中心结合，从而抑制了凝血酶的催化活性，如水蛭素与比伐卢定。而后者只与凝血酶活性部位结合，如阿加曲班等。　　DTI抑制凝血酶活性时不依赖于ATⅢ和肝素辅助因子Ⅱ的参与。DTI的血浆浓度与剂量呈线性关系，抗凝效果也与剂量呈正相关。与其他抗凝药相比，DTI的抗凝效果更可靠〔1〕。因为：①DTI不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响它的活性，抗凝效果一般不会因患者的不同发生变化，对凝血功能的监测要求不高。②DTI不但灭活游离的凝血酶，还可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，所以抑制血栓生长的

3、作用比肝素明显。③它不与血小板因子4结合，在栓子附近仍然有良好的抗凝作用，不会引起血小板减少。④抗凝作用与维生素K无关，且不受食物的影响，药物之间互相影响小。　　2常用的DIT　　2.1水蛭素与重组水蛭素天然水蛭素是最早发现的DTI，存在于唾液腺中，由65个氨基酸组成。水蛭素只具有抗凝血酶活性，抑制血小板的作用弱，能显著延长部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。重组水蛭是通过PCR定点诱变技术对天然水蛭素进行定点诱变而获得，具有抗凝血酶和抗血小板聚集双重功能，与普通水蛭素相比，抗栓作用更强。水蛭素、重组水蛭素

4、可与凝血酶紧密结合，而且几乎是不可逆的。水蛭素口服不易吸收，只能静脉注射，半衰期为60min，90%～95%以原形经肾排泄。　　2.2比伐卢定(Civalirudin)由水蛭素合成而来，包含20个氨基酸。主要由两部分构成，一部分是氨基末端的短肽链，含有苯丙氨酸脯氨酸精氨酸脯氨酸序列，能与凝血酶的活性部位发生特异性结合;另一部分是含羧基末端的12肽，两部分靠四甘氨酸连接，它们与凝血酶的两个结合部位都有很高的亲和力。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，结合后很容易在凝血酶的活性部位断开成两部分并分解出多肽链中的脯氨酸

5、精氨酸序列，使凝血酶的催化活性很快恢复，所以它的半衰期只有20～25min。比伐卢定主要经肽酶降解后清除，少部分以原型经肾排泄，所以在肾功能不全时使用安全。　　2.3稀美加群(ximelagatran)一种口服的DTI，经小肠吸收后迅速转化成具有抗凝活性的美拉加群(melagatran)。不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有相互作用。研究发现，口服稀美加群可迅速抑制凝血酶的产生，作用与静脉使用重组水蛭素和依诺肝素相当〔2〕。另外，它还可以抑制血小板的激活，作用优于依诺肝素。稀美加群的半衰期为4～5h，通过

6、肾脏排泄。　　2.4阿加曲班一种合成的DTI，只与凝血酶的活性部位结合。阿加曲班主要在肝脏代谢，半衰期为45min。　　3在心血管疾病中的应用　　3.1治疗急性冠脉综合征(ACS)在ACS，DTI较肝素有更好的抗凝作用，能减少缺血性心脏事件的发生，改善预后，而且作用优于普通肝素，其中主要是水蛭素和比伐卢定。荟萃分析表明〔3〕，用DTI治疗的ACS，发生死亡和急性心肌梗死(AMI)的机会比肝素减少15%(43%vs51%，OR=0.85，95%CI为0.77～0.94，P<0.001)，该作用可维持30d。　　

7、3.1.1用于不稳定型心绞痛(USA)的抗凝治疗OASIS1研究和OASIS2研究是比较水蛭素与肝素治疗效果的早期试验〔4，5〕，入选的均是USA和非ST段抬高心肌梗死患者，随机分为水蛭素和肝素治疗组。结果发现，水蛭素减少缺血性复合终点事件发生的作用优于肝素，尤其是在中等剂量时。综合两个试验的结果后发现，水蛭素较肝素显著减少35d时死亡和心肌梗死的发生率。　　3.1.2辅助溶栓在GUSTO2B实验中〔6〕，对比水蛭素与肝素对ACS预后的影响，结果证实水蛭素的作用好于肝素，亚组分析表明，水蛭素和链激酶联合应用，

8、患者30d死亡和心肌梗死发生率比肝素链激酶组患者低39%(9.1%vs14.9%，OR=0.57，95%CI为0.38～0.87)。比伐卢定辅助溶栓的效果并不优于肝素，在HERO2试验中〔7〕，研究比伐卢定辅助链激酶溶栓的效果，入选17073例AMI患者，随机分成比伐卢定组和肝素组，结果发现，两组住院30d时死亡率相似，但比伐卢定引起的出血明显多于肝素，尤