ptprot基因在慢性粒细胞白血病中的表达与意义

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1、矿弋、：。，目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文PTPROt基因在慢性粒细胞白血病中的表达及意义前言⋯”“”⋯””一”⋯”⋯“”一““一“““”一·OOO””””””“””9刖舌⋯”“”⋯””一”⋯”⋯“””““”“““””。””””””“””材料与方法⋯OODOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果·········“”““””””“”⋯一⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯”““““”OOOO16附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯0OOOOOOODOO⋯⋯

2、⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论·······⋯·⋯⋯·⋯········“····”””””””“”“””一”””””””25结论”””⋯“””””””一””””“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯””“””””“28参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28综述PTPROt基因与慢性粒细胞白血病⋯⋯⋯⋯OOBOO⋯⋯⋯⋯31致谢········⋯·······⋯······⋯·····⋯⋯⋯⋯⋯⋯·····⋯······⋯⋯⋯·····43个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOD

3、OO⋯⋯44中文摘要PTPROt基因在慢性粒细胞白血病中的表达及意义摘要目的：慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于异常造血干细胞克隆的骨髓增殖性疾病，具有特征性的Ph染色体(philadelphiachromosome)，组成性激活BC凡／ABL融合基因是CML的特征，与CML的发病密切相关。近来，一些学者注意到BCR／ABL融合基因的表达状况和CML细胞的成熟度呈负相关，CML从慢性期发展到急变期，往往伴随着BCR／ABLmRNA水平的明显升高。研究表明，多种人类恶性肿瘤的发生发展及其演变与抑癌基因的点突变、重排或基因缺失所

4、致的功能失活相关，在肿瘤细胞转化过程中，抑癌基因的功能失活比原癌基因的激活起着更重要的作用。和其它恶性肿瘤一样，白血病也包括多种癌基因和抑癌基因的异常，肿瘤抑制基因启动子区域CpG岛的高甲基化引起的基因表达沉默是人类自血病中普遍存在的现象¨1，研究抑癌基因的结构和表达异常对了解白血病的发生发展、细胞分化特征及制定基因治疗策略具有重要的临床意义。在肿瘤的发病机制研究中，酪氨酸磷酸化是真核生物各种生理活动的一个重要调控机制，它涉及细胞间及细胞内通信，参与决定细胞的形状和能动性，调控基因的转录水平，并且在胚胎发育、内环境稳定和免疫功能

5、中起重要作用。酪氨酸磷酸化水平的异常在许多遗传性及获得性疾病的发病机制中扮演着关键的角色。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和蛋白酪氨酸激酶(PTKs)共同调节着细胞内蛋白磷酸化水平，PTPs去磷酸化作用与PTKs磷酸化作用保持动态平衡，共同调节细胞生长、分化、信号传导、细胞周期调控等。一但打破这一平衡(或PTKs信号上调或PTPs活动下降)，可促进细胞内酪氨酸磷酸化相关蛋白聚集，导致细胞异常增殖分化，从而导致各种恶性疾病。而肿瘤的发生与细胞内蛋白磷酸化水平改变有很大关联。近来的研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶在决定细胞酪氨酸磷酸化水平中起

6、着更显著的作用‘21。研究蛋白酪氨酸磷酸酶在恶性血液病发病机制中的作用成为近年来的研究热点。PTPRO(Gleppl，PTP．U2)是新发现的PTPs家族成员，是JAK／STAT信号转导途径负调控因子之一。PTPRO位于染色体12p12-3‘31，中文摘要在多种肿瘤细胞如肝癌、肺癌等存在特定位点的杂合子缺失(LOH)是其重要特征之一，其截短型(PTPROt)仅限于造血细胞表达。有人研究发现PTPROt可以去磷酸化并抑制BCR／ABL融合基因的激活，在CML细胞株K562中异位表达可以导致BCR／ABL融合基因的去磷酸化并使其下游

7、靶点CrkL和Stat5磷酸化，证实PTPROt对BCR／ABL融合基因起负性调控作用。而且PTPROt在K562细胞中表达可以抑制细胞增殖，延迟细胞周期从Go／Gl期到S期，阻断其恶性增殖。PTPROt抑制K562细胞株增殖，促进其凋亡，并有可能使BCR／ABL融合基因转阴。通过对鼠源骨髓细胞株研究发现PTPROt失活后失去对BC刚ABL的抑制作用后使得BC刚ABL在骨髓细胞过量表达。一种甲基转移酶抑制剂5．杂氮胞苷使K562细胞中PTPROt启动子CpG岛去甲基化而重新表达。这些数据表明，PTPROt启动子甲基化可能导致了底

8、物的磷酸化使PTPROt活性抑制，并为BCR／ABL融合基因阳性表达的白血病提供重要的分子治疗靶点。‘41本研究以此为基础，旨在检测CML患者中PTPROt的表达情况，并应用5．杂氮胞苷(5．Azacytidine)对K562细胞进行干预，观察PTPROt的表达