新型非环核苷膦酸类抗hbv前药合成、药理活性与主客体化学分析

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1、贵阳医学院2011届硕士研究生毕业论文包括：无症状携带者、无黄疸型肝炎、黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动[5,7]性肝炎和重型肝炎。图1-3HBV感染后的细胞免疫反应Figure1-3CellularImmuneResponsestoHBVinfection1.3抗乙肝病毒药物分类及特点对国内外文献调研表明现有的慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要有以下几种类型，其特点分别叙述如下：α干扰素（Interferon-α，INF-α）抗HBV机制为通过与细胞膜上的干扰素受体结合，诱导产生抗病毒蛋白，阻断病毒核酸及蛋白质的合成，抑制病毒复制；刺激细胞毒T细胞和NK细胞产生细胞因子，增强细胞免

2、疫。α干扰素对e抗原阳性，HBV-DNA水平较高并伴有转氨酶（ALT）升高的乙型肝炎患者治疗效果较好，但是由于存在免疫耐[8]受性，长时间治疗效果不佳，病毒复发率较高。核苷类似物（Nucleosideanalogues）临床使用的这类药物主要包括GlaxoSimthKline公司研制的Lamivudine（3-TC，Epivir），Bristol-MyersSquibb公司研制的Entercavir（BMS-200475），[9]GileadSciences公司研制的Emtricitabine(FTC)与Clevudine(L-FMAU)等。-3-贵阳医学院2011届硕士研究生毕业论文

3、抗HBV的作用机制是首先通过特异性病毒激酶进行初次磷酸化，转变为核苷单磷酸酯而后再通过非特异性细胞激酶转变为核苷三磷酸酯，后者抑制HBV-DNA[10]多聚酶，终止DNA链的合成与延长，抑制病毒复制。但是该类药物临床应用中的缺陷主要表现为：（1）药物必须依靠特异性病毒激酶催化的初次磷酸化过程转变为核苷单磷酸酯，而乙型肝炎患者肝细胞内特异性病毒激酶水平较低，因而使某些核苷类似物因为[9]不能有效地转变为核苷单磷酸酯而最终没有抗HBV作用。（2）慢性HBV感染者接受核苷类似物治疗过程中HBV-DNA多聚酶催化位点可产生基因序列突变，形成变异HBV，降低病毒多聚酶与核苷三磷酸酯的结合[11]

4、能力，减弱药物对HBV增殖的抑制效果。非环核苷膦酸酯类（Acyclonucleosidephosphonates）临床使用的这类药物主要包括GileadSciences公司研制的Adefovirdipivoxil(Hepsera)，Tenofovirdiisoproxil(Viread)，Mitsubishi-Lilly公司研制的Alamifovir(MCC-478)，LGLifeSciences公司研制的PMCDGdipivoxil（LB[10,13]80380）以及Ribapharm公司研制的Remofovir(MB6866)等。-4-贵阳医学院2011届硕士研究生毕业论文抗病毒作

5、用机制是其通过非特异性细胞激酶转变为二磷酸化活性代谢物，后者作为HBV-DNA多聚酶抑制剂，阻断病毒DNA链的延长，抑制病毒复制。与核苷类似物相比这类药物的优点表现为：（1）由于化合物结构中具有膦酸部分，因而其能有效地绕开特异性病毒激酶催化的初次磷酸化过程，因此对于肝细胞内特异性病毒激酶水平较低的乙型肝炎[9]患者具有较好的效疗。核苷类似物与非环核苷膦酸酯活化方式的比较如图1-4所示。（2）分子可变性较大，与变异HBV-DNA多聚酶的催化位点能较好地契合，因此可以对核苷类似物产生耐药的变异HBV能产生较好的抑制效果，并较少产[12]生耐药性。由于这些优点，这类药物成为目前抗HBV研究开

6、发的重点，代表今后抗HBV药物的发展趋势。图1-4核苷类似物与非环核苷膦酸酯类活化方式的比较Figure1-4Activationmethodfornucleosideanaloguesandacyclonucleosidephosphonates由于非环核苷膦酸酯具有较广谱的抗病毒活性和较低的耐药性，因而近年来其在抗HBV药物研究领域受到极大的关注，但这类化合物由于存在膦酸基团，在生理pH条件下离解为双负离子使化合物极性增大不易透细胞膜吸收，生物利用度很低。因此，非环核苷膦酸酯类化合物通常是以其前药形式进行开发的。尽管目前使用的非环核苷膦酸酯类前药抗HBV活性相对核苷类似物有所提-5

7、-贵阳医学院2011届硕士研究生毕业论文高、细胞毒性有所降低，但是这些前药仍存在不足。它们设计上的共同特点表现为：1）将不同的外源性片段与非环核苷膦酸通过膦酯或膦酰胺键相连接，以改善分子亲脂性提高生物利用度，但是所设计的前药在释放原药的过程中仍然可能会产生具有细胞毒性的载体分子；2）前药设计上没有考虑到是否可以利用其裂解后产生的载体片段来降低药物产生的肾毒性，从而在一定程度上可能因为肾毒性存在而限制这些前药的临床应用。1.4Adefovirdi