抗HBV前药阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯的合成-论文.pdf

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1、第38卷第5期贵阳医学院学报V0I．38No．52013年10月JOURNALOFGUIYANGMEDICALCOLLEGE2013．10抗成HBV前药阿德福韦膦酸双L．异亮氨酸乙酯的合球李零，傅晓钟一，董永喜(贵阳医学院药学院，贵州贵阳550004)[摘要]目的：合成具有较强抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与较高血浆稳定性的抗HBV前药——阿德福韦膦酸双L一异亮氨酸乙酯(YF-6)。方法：以三一(异丙氧基)磷为反应起始原料，通过与2-氯乙基氯甲基醚经Arbuzov重排得到二异丙基(2·氯乙氧基)甲基膦酸酯(1)，而后(1)在四氯化碳溶液中经五氯化磷及三氯氧磷处理得到

2、2一氯乙氧甲基二膦酰氯(2)，(2)再与N—BocL一异亮氨酸羟乙基酯缩合得到双N-BocL一异亮氨酸-2．氯乙氧甲基膦酸乙酯(3)，所得物在Cs2CO3／DMF条件下与腺嘌呤缩合得到阿德福韦膦酸双N-BocL．异亮氨酸乙酯(4)，后者经15％HC1／dioxane脱去Boc保护基得到目标化合物(YF-6)，采用核磁共振氢谱和质谱鉴定。结果：根据探寻到的目标化合物合成的路线，获得了目标化合物(YF-6)，且收率较高，合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征，确证结构与目标产物一致。结论：该合成方法具有较好的实用性。[关键词]阿德福韦；化学，药物；

3、肝炎病毒，乙型[中图分类号]R916．42；PO78．7[文献标识码]A[文章编号]1000-2707(2013)0543475-04SynthesisofAnti-HBVProdrugAdefovirBis(L-isoleucine)EthylEster(YF-6)’LILing，FUXiaozhong，DONGYongxi(SchoolofPharmacology，GuiyangMedwalCollege，Guiyang550004，Gu&hou，China)[Abstract]Objective：Tosynthesisadefovirbis(L-isoleu

4、cine)ethylesterwithpotentanti-HBVac-tivityandhigherstability．Methods：Triethylphosphatewasusedasstartingmaterialwhichreactedwith2-chloroethylchloromethyletherbyusingArbuzovrearrangementreactiontoobtainbisis@ropyl(2-chloroethoxy1)methylphosphonate(1)．(1)wasthentreatedwithphosphoruspenta

5、chlorideandphosphorusoxychlorideincarbontetrachloridetoaford2-chloroethoxymethylphosphonicacidchloride(2)，whichwasthencoupledwithN—BocL—isoleucinehydroxylethylester(3)toafford2-chloroethoxymethylphosphonicacidhis(N—BocL-isoleucine)ethylester(4)．Theobtainedcompoundwasthencoupledwithade

6、nineinthepresenceofCs2CO3／DMFtogiveadefovirbis(N—BocL-isoleucine)ethylester，whichwasthentreatedby15％HC1／dioxanetoremoveN—Bocgrouptoproducethetargetcom—pounds(YF-6)．Results：ThestructureoftargetcompoundsYF-6anditsintermediateswerecon—finnedbythemethodsof1HNMR，MSandElementalanalysis．Conc

7、lusion：ThesyntheticmethodweusedhaspreferablepracticalityandcanbeusedinsynthesizingadefovirbisL—aminoacidesters．[Keywords]adefovir；chemistry，pharmaceutical；hepatitisvirus，B阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，图1)在体内、制活性¨。但是阿德福韦酯在临床应用中出现剂外均表现出强效的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，量依赖性肾毒性，以及代谢过程中产生具有细胞毒并且对核苷类似物产生耐药变异HBV

8、具有较强抑