新型2’-脱氧-2’-氟-2’-c-甲基核苷类似物的合成和抗hcv活性研究

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofDoctorSynthesisandanti—HCVactivityofanew2'-deoxy一2’一fluoro一2’一C-methylnucleosideanalogueByWeidongHuSupervisor：Prof．JunbiaoChangPharmaceuticalChemistryTheCollegeofChemistryandMolecularEngineerin

2、gDecember,2012学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：稍召辱日期：2012年12月1日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有

3、关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：柏2咯1日期：2102年12月1日摘要核苷及其类似物在药物化学领域占有非常重要的地位，尤其是在治疗肿瘤和病毒性疾病方面得到了广泛的应用，目前，美国食品药品管理局(FDA)

4、批准的用于治疗HIV、HBV、HCV和HSV感染的近40种药物中，接近一半是核苷类药物。目前，全世界大约有1．7—2亿人感染了丙肝病毒，是艾滋病病毒感染者的5倍，然而，还没有预防HCV感染的疫苗问世，也没有用于慢性丙肝的广泛和有效的治疗方法。HCVRdRp是NS5B蛋白的一部分，它负责病毒基因组的复制，这种病毒的生化活性不存在于哺乳动物的宿主细胞中，因此，NS5B是选择性HCV抑制剂的很好的靶标。现在，已经有几种核苷类HCVNS5BRdRp抑制剂进入临床试验。由于氟原子独特的性质，在核苷中引入氟

5、原子可能会带来生物活性方面的巨大变化，糖基的2’，3’一位被氟取代还可以提高核苷的化学稳定性，尤其是在酸性条件下的稳定性，而且氟取代基也可以提高代谢的稳定性。比如胸苷的2’移氢原子被氟取代得到的FMAU以及3’．羟基被氟取代的化合物FLT都表现出很好的抗病毒活性。因此，氟代核苷的研究吸引了很大的关注。1．目标化合物的设计许多2’移C．甲基核苷类似物有抗HCV活性，如2’．C-甲基胞苷，它的2’一氟代衍生物有比它更强的抑制丙肝病毒的作用和更低的细胞毒性，2'-C-甲基4．氨基．5．氟吡咯[2，3卅

6、嘧啶核苷也是潜在的、无细胞毒性的HCVRNA聚合酶抑制剂，研究它的2。一氟代衍生物的抗HCV活性很有意义。2．目标化合物的合成以氰乙酸乙酯和溴乙缩醛为原料经过六步反应合成了4．氯一5．氟毗咯【2，3词嘧啶：以D一木糖为原料，通过保护、脱保护、氧化、还原等方法共九步反应合成了3，5．二．D．苄基．1，2．二．D-乙酰基．口∞．呋喃核糖；4一氯一5-氟吡咯[2，3卅嘧啶和3，5-二一O-苄基一1，2一二．O-Z,酰基ip-D．呋哺核糖以TMSOTf为Friedel．Crafts催化剂通过Silyl．

7、Hilbert-Johnson反应形成核苷，然后经过脱保护、氧化、甲基化、氟化、氨化等方法合成2‘．脱氧．2’一氟．2’一C-甲基．4．氨基．5．氟吡咯[2，3．明嘧啶核苷25：合成2’．脱氧．2’．氟一2'-C-甲基-4．氨基．5．氟吡咯【2，3韧嘧啶核苷三磷酸26。3．抗HCV活性试验摘要测试2’．脱氧一2’．氟．2'-C-甲基4．氨基．5一氟吡咯[2，3一明嘧啶核苷25在Ava．5细胞、293一Sip．L细胞和Huh7．5细胞培养内抗HCV活性，结果显示，2’．脱氧．2’．氟．2’．C-甲

8、基-4．氨基．5．氟吡咯【2，3．胡嘧啶核苷有较好的抗HCV活性，并且对正常细胞没有毒性。2’．脱氧．2’．氟．2’一C．甲基4一氨基．5．氟吡咯[2，3．d】嘧啶核苷三磷酸26在Hllll7．5细胞培养内有较好的抗HCV活性，对J下常细胞没有毒性。总之，本文成功的设计并合成了2’．脱氧．2’一氟一2’．c-甲基-4．氨基．5一氟吡咯【2，3卅嘧啶核苷以及它的三磷酸，并测试了目标化合物的抗HCV活性，结果显示目标化合物很有潜力，有进一步研究的必要。关键词：氟代核苷吡咯[2，3卅嘧啶核苷三磷酸合成