塞来昔布对人结肠癌原位移植瘤生长与血管形成影响的实验分析

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1、塞来昔布对人结肠癌原位移植瘤生长及血管形成影响的实验研究序言塞来昔布对人结肠癌原位移植瘤生长及血管形成影响的实验研究1序言据最新的(2005年美国结肠癌治疗指南》报道，在美国结肠癌是排在第三位的最常见肿瘤，2003年的统计，美国每年大约有10．5万人新发病，其中有5．71万人死亡，由于早期诊断率的提高，此发病率在美国己较30年前有所下降，但是在我国，近几年由于人们饮食结构的改变，食用脂肪类食物增多，粗纤维减少，结肠癌的发病率却呈上升趋势，目前已升至癌症发病率的第4位(1】，男女发病率分别上升到37．2／10万和33．5／10万，其中尤以40岁以上的男士患病风险高，而且，结

2、肠癌的死亡率也很高，约有50％的结直肠癌会发展到晚期或发生转移，现在结肠癌已经成为严重影响人民生活的主要疾病。因此，早期发现，尤其如何更好地治疗结肠癌，提高治愈率，减少死亡率，延长晚期结肠癌病人的生存时间，已经成为国内广大研究者关注的重点。环氧化酶(cyclooxygenaseCOX)是花生四烯酸(arachidorticacidAA)代谢中环氧化酶途径的限速酶，早在1972年Flower和Vane就提出可能有不同形式的COX存在，直到1991年被证实确实存在两种同功酣2j：结构性COX．1和诱导性COX一2。虽然它们在基因上有61％的同源性，但二者具有不同的生物学机$『

3、1t31。此后又在犬科动物中发现有COX．3Ia][51，其为COX．1基因的产物，COX一3的mRNA大约5．3kb大小，属于COX一1蛋白家族，主要分布于大脑皮质和心脏，功能在人类中现在不清楚，可能与疼痛和发热有关。COX．1在人体多种组织和细胞中均有表达，主要调节生理PG的合成，与维持细胞自身生理功能的稳定有关。但COX．2在正常组织中水平很低，一般难以检测，其表达受细胞内外许多刺激因素的影响，在病理生理反应过程中，可由白细胞介素一1、组织缺氧、紫外线照射、表皮生长因子(EGF)、转移生长因子B口GFe)、肿瘤坏死因子(TNF)，肿瘤诱导翔等诱导产生【2l。大量研究

4、发现，COX一2基金项目：江苏省135重点医学^才基金资助项目(No：37RC2002037)l塞来昔布对人结肠癌原位移植瘤生长及血管形成影响的实验研究序言在结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等多种消化道肿瘤组织中均过度表达。而且COX．2在癌前病变、原位癌中表达增高，并与肿瘤的浸润和淋巴结转移密切相关16]，还与肿瘤血管生长因子共表达【"，即肿瘤血管新生有关。COX一2通过多种机制参与了肿瘤的发生发展，常可作为判断肿瘤预后的参考指标之一。非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs)于十九世纪末由FixHoffman首先人

5、工合成，现在已经成为全球使用最普遍的药物，除了具有解热、镇痛作用外，大多数NSAIDS还有抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集等的作用[21。NSAIDs按照其化学结构不同可分为：水杨酸类、苯胺类、吲哚酰酸类、营康类、吡唑酮类、磺酰胺酸类、去芳香基杂环类以及其他抗炎有机酸类12I。1971年Vane等通过对阿司匹林和其他的NSAIDs的药理学机制的研究发现，虽然NSAIDs在化学结构上有不同类别，但不同的NSAIDs都是通过使COX上第530位上丝氨酸乙酰化而起抑制作用，从而影响AA代谢，抑制前列腺素(ProstaglandinsPG)的产生而发挥作用，其中环氧化酶(cycloo

6、xygenaseCOX)就是作用靶点。现在又发现，因NSAIDs芳香杂环上硫的氧化状态不同决定其对COX—l和COX．2有不同的选择性抑制作用。上世纪80年代大量的流行病学资料、实验室研究和临床观察提示NSAID类药物在体内和体外对肿瘤，尤其是消化道肿瘤有抑制作用【8】。首先于1980年由Kudo和Pallord等【91报道NSAIDs吲哚美辛可以预防由二甲肼(DMH)诱发的实验性小鼠结肠癌的发生，1988年又有学者报道3例纤维瘤病人因其它原因服用阿司匹林止痛，结果纤维瘤消失，继而又有学者发现舒林酸(sulindac)可以使家族性结肠息肉病(familialpolypos

7、iscoliFAP)的腺瘤数减少及消失。随着在上世纪九十年代选择性COX一2抑制剂逐步运用于临床，2000年Steinbach[101等通过双盲安慰剂对照的临床试验发现选择性COX．2抑制剂一塞来昔布(celecoxib)X口FAP明显的有抑制作用，患者的肠道息肉显著减少和消退，并呈明显的剂量依赖性。这些研究结果提示NSAIDs对肿瘤的防治作用可能与直接或间接抑制COX一2介导的PG合成和致癌物的激活、诱导肿瘤细胞凋亡【11]、下调促血管生成因子抑制肿瘤血管生成、调节宿主细胞对肿瘤的免疫反应等抗肿瘤机制有关‘121[13】，然