内吗啡肽-1衍生多肽对麻醉大鼠心血管系统影响

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1、兰州大学硕士研究生学位论文摘要内吗啡肽一1(EM一1，Tyr-Pro—Trp-Phe-NH2)和内吗啡肽一2(EM-2，Tyr-Pro—Trp—Phe—NH2)是1997年从牛脑中分离提纯的咖阿片受体有着高亲和性和选择性的内源性阿片肽。它们可产生与吗啡等效但副作用较少的镇痛作用。然而，内吗啡肽也存在类似于其他内源性阿片肽的缺点，如酶解稳定性差，不易透过血脑屏障(BBB)等，从而限制它们作为治疗药物的使用。由于EM．1具有优于EM．2的治疗学特性，推测EM．1比EM．2更适于作为新的安全镇痛药物进行开发

2、研究，因此本研究选用EM．1为研究模板，对其结构加以改造，引入了三类化学修饰，包括阳离子化修饰、4．位苯丙氨酸对位卤素化修饰以及将2．位的L-脯氨酸用非天然氨基酸替换，通过液相合成法合成了一系列EM．1衍生多肽，包括：Tyr—D—Ala·Trp-p—C1-Phe—NH2(HDAPC)、Na—amidino-Tyr—D-Ala-Trp-e-CI—Phe·NH2(GDAPC)、Tyr-D—Ala—Trp—Phe-NH2(HDADC)、Na-amidino-Tyr-D-Ala—Trp-Phe—NH2(GDA

3、DC)以及Na．amidino．Tyr．D．Pro．Gly．Trp-p．CI．Phe．NH2(GBDPC)。研究发现这五个衍生多肽皮下注射后均可产生中枢介导的长时程镇痛作用，另外，侧脑室内注射后镇痛时间较母体显著延长。为了进一步探讨这些EM．1特定位置的改造对其药理活性的影响，本实验研究了给麻醉大鼠静脉注射这些衍生多肽后对心血管系统的影响。研究表明，四个包含D．Ala的多肽序列可降低麻醉大鼠的系统动脉压(SAP)和心率(m乇)，此作用可被纳络酮显著拮抗。五个衍生多肽的降压模式、降压效力和降压持续时间不

4、同，与母体相比，四个EM．1衍生四肽的降压幅度显著低于EM．1，但是降压持续时间显著长于母体。值得注意的是，静脉注射衍生多肽中唯一的五肽衍生物GBDPC可长时间的升高麻醉大鼠的血压和心率，且纳络酮不影响此作用。这些结果表明改变多肽的一级结构可以显著地影响多肽的药理活性。通过比较这些衍生多肽对心血管的影响，说明对EM．1进行N端胍基化修饰、卤素化以及非天然氨基酸替换后，对多肽的心血管调节能力具有非常深远的影响。关键词g内吗啡肽；阿片受体；心血管作用；系统动脉压；心率兰州大学硕士研究生学位论文Abstra

5、ctTwopotentendogenousopioidpeptides，endomorphin-1(Tyr—Pro-Trp-Phe-NH2，EM．1)andendomorphin-2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2，EM-2)，whichshowedhighaffinityandselectivitytowardg-opioidreceptor,wereisolatedfrombovinein1997．Theywerefoundtoelicitequipotentanalgesiatomorp

6、hine，butwithoutsomeoftheundesirablesideeffectsofmorphineandother／zopioiddrugs．However,EM一1stillsufferedfromseriouslimitations，includingpoormetabolicstabilityandlimiteddeliverytothecentralnervoussystem(CNS)．Therefore，itisunlikelythatEM-1couldbeusedforthe

7、clinicaltreatmentofpain．Herein，EM·1，insteadofEM．2，waschosenastheparentpeptide，becausetherewereevidencesthatEM一1hadmorefavorabletherapeuticprofilesthanEM一2．Toovercometheseproblems，aseriesofnovelpeptidesweredesignedbasedonEM-1．Threegroupsofmodificationswe

8、reintroduced，includingN-terminalcationizationbyguanidino—additionontheTyrl，C-terminalchloro．halogenationattheparapositionofPhe4andthesubstitutionofunnaturalaminoacidsinposition2．Fivepeptidesweresynthesizedbyliquidphasemethod，they