家族性腺瘤性息肉病基因诊断流程的建立与三个家系的突变分析

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1、原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：墨至!型日期：上型生年上月上日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权

2、中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：墅旦导师签名盟半日期：业年』月上日硕士学位论文中文摘要摘要背景：家族性腺瘤性息肉病是一种由APC基因(常染色体显性遗传，占主导)或MUTYH基因(常染色体隐性遗传)突变导致的结直肠多发腺瘤样息肉病，在新生儿中发病率为1：8000到1：12000(人群中约为1：24000)。常染色体显性遗传性家族性腺瘤性息肉病涉及的APC基因，其编码区由15个外显子组成，编码由1843个氨基酸组成的蛋白质。APC基因为抑癌基因，涉及关键的Wnt信号通路。由于携带有突变的患者在出现多发(通常多于1

3、00个)腺瘤性息肉后，100％发展成结直肠癌。因此，APC基因突变的检测对患者及其家系其他成员非常重要；表型，基因型及家系类型对癌变风险的估计决定着监控，外科手术的选择和时机。目的：建立家族性腺瘤性息肉病基因诊断标准化流程，为家族性腺瘤性息肉病患者提供基因诊断和产前诊断参考，为遗传咨询、手术干预及监控提供依据。方法：因导致家族性腺瘤性息肉病的APC基因较大，先对突变热点进行突变检测，再使用梯度，降落式PCR快速对所有15个外显子区域进行突变检测。主要方法有：聚合酶链式反应、DNA直接测序、RT-PCR、微卫星连锁分析等。结果：在3个家系中分别发现了2个已知突变和1个新发突变；并成功对其中

4、1个有FAP家族史的家系进行了产前诊断；三个家系的检测结果分别为：家系1检测到APC基因第7号外显子c．795insGT硕士学位论文中文摘要(p．Gly265fsX276)的致病新发突变；家系2检测到APC基因第15号外显子c．3183—3187del(ACAAA)(p．Lysl061fs)的已知致病突变；家系3检测到APC基因第15号外显子c．2628C>T(p．Ar9876X)的已知致病突变。结论：(1)建立了检测家族性腺瘤性息肉病的基因诊断标准化流程，为病人疾病的监控、手术干预及治疗提供基因诊断和产前诊断依据，并成功对二个家系进行了基因诊断，及对第三个家系进行了产前诊断。(2)在一

5、个家系中检测到一种新发突变。关键字家族性腺瘤性息肉病，APC基因，产前诊断ⅡABSTRACTBackground：Familialadenomatouspolyposis(FAP)isainheritedsyndromeofcolorectalmultipledenomatouspolyposispredispositionbecauseagermlinemutationintheAPCgene(dominantly,autosomaldominantinheritance)orMUTYHgene(autosomalrecessiveinheritance)．F加incidenceis1

6、in8000to12，000livebirths(prevalenceisabout1in24，000)．ThecodingregionofAPCconsistsof15exons，encodingaproteinconsistingof2843aminoacids．TheAPCgeneisatumoursuppressorgeneinvolvedinthekeyWntregulationpathway．TheAec庐．mutationdetectionisveryimportantforthepatientsandtheindividualsofthefamilyowingtocard

7、ersofagermlinemutationarealmosthavean100％chanceofdevelopingcolorectalcancerafterhavingmultiple(typicallymorethan100)adenomatouspolyps．Surveillance，Choiceandtimingofsurgeryisdeterminedbythepreoperativeassessmentofgenoty