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1、APC基因与家族性腺瘤性息肉病作者：杨银学,魏军，张东，王立斌【关键词】腺瘤性息肉病【摘要】家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传病，该病的发生与结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli,APC)突变密切相关.大多数APC基因突变的结果是在其下游形成提前的终止密码，使APC蛋白呈“截短”改变，从而导致APC蛋白功能的障碍.该基因容易发生自发的胚系突变，在结肠直肠腺瘤演变为癌的过程中起重要作用. 【关键词】APC基因；突变；腺瘤性息肉病 1APC基因 1.1概述1986
2、年APC基因首次由Herrera在一位患有直肠肿瘤及智力缺陷的Gardner综合征的患者染色体上发现，该患者的5号染色体长臂上有一段缺失.随后发现APC基因是FAP的致病基因.APC基因是一个很大的管家基因（housekeepinggene）,全长含有一个8538bp的开放式可读框架，共15个外显子，6个可变地表达.其中第15外显子独自含有6571个bp，组成77％的编码区，是人类已知最大的外显子，它共编码2843个氨基酸.转录产物mRNA分子为8.9kb,在很多细胞和组织中均有表达.Miyoshi等根据在多种肿瘤(包括结肠直肠肿瘤)中常见杂合子5q21的缺失，将APC基
3、因归为肿瘤抑制基因.在微细胞融合技术中，通过向结肠癌细胞系中转染含5q21区的正常第5号染色体，可逆转该肿瘤的恶性表现.然而一旦去除转染的第5号染色体，该细胞系又恢复了恶性行为，这表明5q21区确实存在着结肠癌的抑制基因.另一方面，在FAP癌变患者中，5q21区高频发生的杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）现象也支持了APC基因属于肿瘤抑制基因. 1.2基因突变APC基因突变类型主要有点突变和框架移码突变,前者包括无义突变,错位突变和拼接错误,后者包括缺失和插入.APC基因突变有300多种,这些突变遍及整个基因，60%以上的突变位于第15号外显
4、子的5′端.其中密码子第1286～1513号之间的10%左右的编码区集中了约65%的体细胞突变,被称为突变密集区(MCR).大部分突变属于错位突变，由缺失或1~8个碱基对的插入引起.大约95%的突变结果是在下游形成提前的终止密码子,使APC蛋白呈截短改变，这可能削弱了APC蛋白固有的抑制细胞增殖功能，从而导致APC蛋白功能的障碍；Jarvinena等［1］认为这些APC截短蛋白可以结合于野生型APC蛋白，并对野生型蛋白具有显性负效应,使之失活而导致肿瘤发生.目前国内外关于APC基因突变的研究很多，不同的报道所选择的研究目的基因也大都不相同，但大部分以研究15号外显子突变为
5、主.Miyaki等［2］报道日本人在MCR以密码子1260~1453段突变率最高；国内王艳等［3］报道在1339~1436密码子区域突变率最高,1260~1359密码子区域突变率最低；而高枫等［4］将1337~1453段分为两段，分别设计引物扩增，也证实了上述说法. 1.3APC蛋白APC基因编码蛋白复合物可分成两个大区：羧基端区占75％，氨基端区占25％.靠近氨基端的部分含有大量亮氨酸残基并具有与肌球蛋白、中间丝蛋白局部同源的序列；靠近羧基端的区域含有较多的丝氨酸残基、酸性氨基酸和脯氨酸残基.这两个区域内存在螺旋螺旋（coiledcoils）结构，提示蛋白与蛋白之间的
6、相互作用.APC蛋白的结合特性的研究提示，氨基端是同质寡聚反应的关键.另外，起始的171个残基对复合物形成起主要作用，在这171个残基中，前45个残基又是关键.大多数APC基因突变产生的蛋白为171残基之外的剪切所致.一般说来，截去末端的蛋白仍保留继续寡聚的潜力，还可构成灭活复合物，这就从本质上说明了突变蛋白的优势效应.APC蛋白的主要作用是与β连环蛋白（βcatenin）和E钙黏附蛋白相互作用而影响细胞黏附及细胞间信号传递，是β连环蛋白的负性调节子.β连环蛋白基因位于3q21,编码蛋白分子质量约92ku.蛋白结构包含有α连环蛋白、APC和Ｅ钙黏附蛋白的结合位点.高水平的
7、β连环蛋白可通过GSK3β使得APC蛋白磷酸化,从而促进其对β连环蛋白的降解效率,使胞质内β连环蛋白水平保持在一种平衡状态.通过对APC基因突变的研究,人们发现，部分APC基因MCR的突变，可导致APC蛋白虽能与β连环蛋白结合,但却不能降解β连环蛋白［5］,提示在肿瘤发生中,APC基因突变的一个关键意义是失去对β连环蛋白的调节.因为APC蛋白的β连环蛋白结合位点是高度保守的,证明突变型APC蛋白与β连环蛋白形成复合物的能力在肿瘤的发生中非常重要［6］.此外，APC蛋白还结合微管，在细胞分裂和移动中起作用.APC可通过调控周期素
