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1、APC基因与家族性腺瘤性息肉病论文杨银学,魏军，张东，王立斌【关键词】腺瘤性息肉病【摘要】家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传病，该病的发生与结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli,APC)突变密切相关.大多数APC基因突变的结果是在其下游形成提前的终止密码，使APC蛋白呈“截短”改变，从而导致APC蛋白功能的障碍.该基因容易发生自发的胚系突变，在结肠直肠腺瘤演变为癌的过程中起重要作用.【关键词】APC基因；突变；腺瘤性息肉病1APC基因1.1概述1986年A
2、PC基因首次由Herrera在一位患有直肠肿瘤及智力缺陷的Gardner综合征的患者染色体上发现，该患者的5号染色体长臂上有一段缺失.随后发现APC基因是FAP的致病基因.APC基因是一个很大的管家基因（housekeepinggene）,全长含有一个8538bp的开放式可读框架.freelRNA分子为8.9kb,在很多细胞和组织中均有表达.Miyoshi等根据在多种肿瘤(包括结肠直肠肿瘤)中常见杂合子5q21的缺失，将APC基因归为肿瘤抑制基因.在微细胞融合技术中，通过向结肠癌细胞系中转染含5q21区的正常第5号染色体，可逆转该肿瘤的恶性表现.然而一旦去除转染
3、的第5号染色体，该细胞系又恢复了恶性行为，这表明5q21区确实存在着结肠癌的抑制基因.另一方面，在FAP癌变患者中，5q21区高频发生的杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）现象也支持了APC基因属于肿瘤抑制基因.1.2基因突变APC基因突变类型主要有点突变和框架移码突变,前者包括无义突变,错位突变和拼接错误,后者包括缺失和插入.APC基因突变有300多种,这些突变遍及整个基因，60%以上的突变位于第15号外显子的5′端.其中密码子第1286～1513号之间的10%左右的编码区集中了约65%的体细胞突变,被称为突变密集区(MCR).大部分
4、突变属于错位突变，由缺失或1~8个碱基对的插入引起.大约95%的突变结果是在下游形成提前的终止密码子,使APC蛋白呈截短改变，这可能削弱了APC蛋白固有的抑制细胞增殖功能，从而导致APC蛋白功能的障碍；Jarvinena等［1］认为这些APC截短蛋白可以结合于野生型APC蛋白，并对野生型蛋白具有显性负效应,.freelolecular"gatekeeper"）.APC基因的突变可改变APC蛋白与β连环蛋白及E钙黏附蛋白之间的平衡，导致细胞细胞、细胞基质之间黏附作用以及接触抑制信号传递的改变，引起细胞分裂与细胞死亡之间的平衡失调，以致生长失控，成为结直肠癌的一个限
5、速的分子因素［7］.2APC基因突变和FAP的发生APC基因常见于家族性腺瘤性息肉病（FAP).人类体细胞染色体为2倍体.FAP患者遗传一条突变APC基因,保留一条正常的等位基因.不同于典型的孟德尔遗传疾病,只要保留的正常APC等位基因发生突变,则出现多发性息肉.有79%FAP患者保留的正常APC等位基因发生突变［8］.Nagase等发现约80%家族有APC基因突变.对其中176例突变进行分析,发现98%以上的突变可导致APC蛋白截短,这些突变分别表现为为无义突变(33%)、小插入(6%)或缺失(55%).Miyoshi等［9］分别使用限制性片段长度多态性（RF
6、LP）法及聚合酶链反应单链构象多态分析法（PCRSSCP），在检测FAP患者中APC基因突变与病理类型之间关系时发现，虽然FAP轻中度腺瘤存在着APC基因的胚系突变，但APC基因的LOH发生率却极低.然而自重度腺瘤向黏膜内癌侵润发展的各病理类型中，LOH的发生率显著增加.而且在侵润癌中，观察到了APC基因胚系突变与LOH同存的现象.这些现象表明了APC突变基因的杂合子状态足以使FAP早中期腺瘤的形成，而APC基因突变加上杂合性丢失，则与向癌的进一步转化有关.此外，突变定位与FAP的临床表现也有一定联系.研究发现，APC基因最靠近5′端的突变（在外显子4或更近侧）
7、产生轻型肿瘤表型，而靠近3′端MCR的突变产生重型表型［10］.带状瘤与15号外显子的1445~1578密码子之间的突变有关，其近侧的突变先天性视网膜色素上皮增生（CHRPE）为阴性，而远侧的突变（在密码子463~1387之间）CHRPE为阳性；在密码子1403~1578之间的截短型突变与Gardner综合征有关;而另外一种缩减型息肉病（attenuatedFAP，AFAP）患者的突变常位于APC基因第3，4号外显子的5′末端和密码子1578的3′端［11］.基因型与表型之间的关联可以用正常APC分子间的二聚体作用来解释.远侧的突变靠近3′端，产生一段较少截短的
8、蛋白质，可与野生型APC
