甲磺酸帕珠沙星合成路线改进及机理的研究

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1、太原理工大学硕士学位论文甲磺酸帕珠沙星的合成路线改进及机理研究姓名：王永亮申请学位级别：硕士专业：物理化学指导教师：庞先勇20070501太原理T大学硕十研究生学位论文甲磺酸帕珠沙星的合成路线改进及机理研究摘要喹诺酮类药物是一类全人工合成的抗菌药物，具有良好的抗菌性能，抗菌谱广，药物动力学特征好，作用机制独特，毒副作用小，给药途径多等特点。从1962年第一代开发上市，历经40多年，至今第四代一些品种研发上市，一直受到研究者与使用者的亲睐。未来几年将仍保持59争一8％的速度发展。预计2009年将占据34％的份额，将

2、超越头孢类和B一内酰胺药物成为第一类抗感染药物。本文系统的介绍了喹诺酮类药物的构效关系、演变阶段、生产和市场近况、研究发展前景，以及对该类药物的最新发展、新的品种、及特点做了论述。甲磺酸帕珠沙星于2002年在日本首次上市，商品名为Pasil，其抗菌谱广，静脉给药的血药浓度高，起效快，对中枢神经系统毒性小，对金葡菌的体内活性都优于左氧氟沙星，诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属也有较好的活性，有可能成为继以上品种后的主要使用品种。本文也详尽的阐述了甲磺酸帕珠沙星的药理活性，并对其的发展前景做

3、了分析。据文献报道，甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要有两类。第一类合成路线采用2，3，4，5一四氟苯甲酸为原料，先合成氨基环丙机基后环合成母环。第二类合成路线采用(S)一9，10----氟一3一甲基-7-氧代一2，3一二氢一7-H一吡啶并(1，2，3一de)苯并恶嗪一6一羧酸乙酯为原料，经亲核取代再水解脱羧两太原理‘T大学硕十研究生学伊论文步反应合成中间体(S)-10-氰基甲基-9-氟一3一甲基一7一氧代一2，3一二氢-7-H一吡啶并[1，2，3一de)苯并恶嗪-6-羧酸后再进行其它反应，目前大部分采用第二类。本文在

4、参考文献的基础上，对第二类合成路线做了新的改进，首次采用(S)一9，lO-Z．氟一3一甲基一7一氧代一2，3一二氢一7-H一毗啶并【1，2，3一de)苯并恶嗪一6一羧酸为原料，经亲核取代、环合、水解、Hofmann重排精制，再与甲磺酸成盐得甲磺酸帕珠沙星。本工艺路线产率较高，操作步骤简单，生产周期缩短，又相对减少了有毒原料的使用，增加了可操作性，适合工业化生产。本文还对甲磺酸帕珠沙星的合成中所涉及的反应机理如亲核取代、相转移催化反应、环合反应_；f1]Hofmann重排反应做了详细的分析与讨论。同时考察了影响收率

5、与质量的工艺条件因素：反应时间，反应温度，催化剂种类等，最终确定适合的反应条件和原料。本文还对成品和各步骤的中间体做了有效的化学检测和结构鉴定，综合实验结果确定了优良的工艺路线。关键词：喹诺酮类药物，帕珠沙星，合成，机理Il太原理T大学硕十研究生学位论文IMPROVEDSYNTHESISROUTEANDMECHANISMRESEARCHoFPAZUFLOXACINMESYLATEABSTRACTQuinolonesmedicineisonekindofantibacterialsbymanualsynthesis

6、method，whichhastheexcellentantibacterialcharacterandthewideclinicaluasgewiththegoodbenefits，suchastheloweradcerseeffect，manywaysofresorbing，thegoodpropetyofmedicinekineticsandet．a1．In1962thefirstagesweredevelpoedandcameintothemarket，andafter40years’developing

7、therearefouragesproducts，whichalwayscatchtheattentionfromtheinvestigatorsandusers．Inthefuture，itwillsustainthedevelopingrateof5-8％still．In2009，themarketofthequinolonesmedicineswilltakeup34％，whichwillexceedthequotientoftheCephalosporinsmedicinesandtheBeta·Lact

8、amAntibioticsmedicines，andbecometothefirstanti．infectionpharmacy．INthispapegthestructure—activityrelationship，evolutiongradation，productionandmarketdemand，thefutureofresearchanddevelopmen