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1、甲磺酸帕珠沙星的合成TheSynthesisofPazufloxacinMesilate学科专业：药物化学研究生：代金玲指导教师：姜申德教授天津大学药物科学与技术学院二零零七年六月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有
2、关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要甲磺酸帕珠沙星属于国外开发上市的第四代喹诺酮类药物，在国内属于三类新药。目前与国内市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物左旋氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星相比在抵抗体外细菌的活性和药理毒性方面都具有很大的优势，在国内市场上具有极大的生产和销售潜力。所以帕珠沙星的工业化
3、生产具有很大的经济价值和市场前景。本文参照文献报道的合成路线作了以下几个方面的研究：1.以左旋氧氟沙星中间体（（S）-9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7-H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯）为起始原料，经亲核取代、选择性脱羧、环丙化、水解、经典Hofmann重排和成盐单元反应合成甲磺酸帕珠沙星，总收率42.46%。其化学结构利用红外光谱、质谱和核磁共振光谱等技术进行确证。2.采用高效层析硅胶板对第一步亲核反应进程进行监控。以甲醇：氯仿：乙酸乙酯：浓氨水=3：7：0.5：0.5混合溶剂作为展开剂，采用光学检测进行定性分析。3.
4、对各步反应机理进行分析，重点研究了亲核取代反应和Hofmann重排反应。课题选用DBDMH-Hg(OAC)2作为Hofmann重排反应试剂，反应条件温和，收率大大提高，适合工业化生产。关键词：帕珠沙星亲核取代Hofmann重排ABSTRACTPazufloxacinmesilateisthefourthgenerationofquinoloneantibacterialagentsthathasbeencomeintooverseasmarketrecently,andisthethirdkindsofnewpharmaceuticalinChina.Comparing
5、tothethreequinoloneantibacterialagentsofLevofloxacin,ofloxacinandciprofloxacin,whichhavethebestsaleinhomemarket,pazufloxacinmesilatehastheobviousadvantagesinbothofresistingtheactivebactericandpharmacologicaltoxicity.Soithashugepotentialofproductionandsellinginhomemarket，anditsindustriali
6、zationproductionhastheprodigiouseconomyvalueandmarketprospect.Referringtothesynthesisroutesofreferenceliterature,thefollowingthreemainareasofstudyhavebeencarriedoutintheresearchofthispaper.1.Pazufloxacinmesilatewassynthesizedfrom(s)-9,10–difluoro-3-methly-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,
7、3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylate,bynuclephilicsubstitution,selectivedecarboxylation,cyclicaddition,hydrolysis,Hofmannrecompositionandsaltformation,theoverallyieldwas42.46%.Technologies,suchasinfraredspectrum,massspectrumandnucleusmagnetismspectrum,wereappliedtoidentify
