丙型肝炎病毒感染的治疗进展

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1、丙型肝炎病毒感染的治疗进展付建国付剑军黄助辉(湖北省荆州市监利县第二人民医院湖北监利433325)【摘要】目前抗丙型肝炎病毒治疗方法为聚乙二醇干扰素-α(PEG-IFN-α)联合利巴韦林，但其临床效果有限。随着对HCV的病毒复制机理和病毒编码的酶的晶体结构的进一步认识，HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5BRNA依赖的RNA聚合酶逐渐成为理想的抗HCV药物研发的靶点，成为有希望的药物疗法。【关键词】丙型肝炎病毒(HCV)NS3丝氨酸蛋白酶NS5BRNA依赖的RNA聚合酶【中图分类号】R512.6+3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)20-0

2、338-02丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要通过血液传播的病原体，虽然HCV感染通常没有临床症状，但接近80%的病人会发展成为慢性肝炎，并且会导致肝硬化或肝癌的最终发牛。因此，选择合理的药物靶点、研发高效抗HCV药物成为亟待解决的问题。丙肝病毒是一种有包膜的单股正链核糖核酸(RNA)病毒，编码长达3010个氨基酸的多蛋白聚合体。该多蛋白聚合体被细胞和病毒编码的蛋白激酶同步或者后期处理后，产牛成熟的病毒结构蛋白和非结构蛋白。在非结构蛋白中，NS3丝氨酸样蛋白酶和NS5BRNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)在病毒的成熟和复制中尤为重要，因此成为小分子抗HCV化合物研究的首选靶位。木文将重点综述

3、针对NS3丝氨酸样蛋白酶和NS5BRNA依赖的RNA聚合酶小分子的研究进展。1HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂1.1模拟肽蛋白酶抑制剂1.1.1非共价结构的模拟肽抑制剂最初的SAR研究表明，最佳结合能力的六肽结构抑制剂必须具备氨基末端的酸基和竣基末端的竣基位点。到目前为止，人们已经发现几种包含竣基末端残基的非共价抑制剂，包括竣酸，乙酰磺胺，苯乙氨类抑制剂。在这些物质中，(lR,2S)-l-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylicacid是最好的Pl半胱氨酸替代物。1.1.2共价结构的抑制剂NS3蛋白酶与其底物的相互作用包含其氢键与底物的静电结合。据此原理可

4、设计合成肽抑制剂与NS3蛋白酶的丝氨酸催化残基发生可逆或者不可逆的交互作用，从而抑制该酶与底物的相互作用。这类抑制剂衍生于一些已知的底物，通过用亲电子偶族替代易断裂的酰胺键。酰胺基通过共价非逆转的方式和蛋白酶丝氨酸残基活性位点相结合，而其他类则是以共价可逆转的方式结合。1.2非肽结构的蛋白酶抑制剂到目前为止,一些非肽结构的化合物已经表现出体外的NS3抑制作用，包括曝畔烷衍生物，菲醍化合物，芳基亚烷基，苯并咪畔类衍生物，核酸适体。这些化合物没有一种是HCV蛋白酶竞争性抑制剂而且它们的作用机制仍然不清起。这些化合物是否值得进一步开发还有待观察。2HCVNS5BRNA依赖的RNA聚合酶(RdRp

5、)抑制剂2.1核昔酸抑制剂核昔酸抑制剂，无论是链终止子还是非链终止子，都可以抑制病毒的复制。有报道表明，在HCV复制子系统，一些经过糖修饰或者底物修饰的核昔酸类类似物可以抑制RdRp的活性，从而阻断HCV的复制。在这些衍生物中，最有希望的是2’和3’位点替代的核糖核酸类似物包括Merck研究2’-C-methyladenosine和2’-0-methylcytidine0在体外进行的NS5B聚合酶的试验中，这两种衍生物的EC50可以达到很低的微摩尔水平。活性机制研究表明这些核昔酸充当竞争性的底物和链的终止子。2’-methyl类通

6、过和新加入的核昔酸产生空间冲突从而阻止随后的结合。2’-C-methylguanosine和其他-一些核卄酸类的作用机制可能与2’-C-methyladenosine和2’-O-methylcytidine相似。据报道，另外一些带有C-2’甲基的核昔酸类也有很好的抗HCV活性的作用。进一步的研究表明，3’脱氧核糖核酸系列衍生物也有链终止子的作用，具有代表性的化合物是3’脱氧胞喘，生化研究表明，它的活性达到亚微摩尔的水平。2.2非核昔酸类抑制剂除了对活性位点的研究，化合物与NS5B共结晶结构的X射线研究揭示,显著的变构调

7、节位点远离活性位点，因此该变构位点也成为了开发抗病毒药物的又一目标。如前所说，药物和RdRp活性位点或者变构位点交互作用，可以干扰底物与酶的结合或者引起酶构象的改变，因此有效的抑制了链式反应的开始。几种不同结构种类的HCVRdRp非核昔酸类抑制剂已经被揭示和证实，包括α,γ-diketoacid,苯并卩塞二嗪衍生物，苯并咪卩坐衍生物，苯基丙氨酸衍生物和噬吩竣酸衍生物。3展望随着对HCV病毒复制机理