慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展论文

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1、慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展论文.freelacrocyclic)2种,均结合于酶的活性位点。前者以共价如telaprevir(曾用名VX950)、boceprevir(曾用名SCH503034)方式结合;后者以非共价如西鲁瑞韦(ciluprevir,曾用名BILN2061)、ITMN191/R7227结合3。VX950(telaprevir),属于拟肽类HCV蛋白酶抑制剂,通过分子结构中的酮酸胺基团共价结合蛋白活性中心的丝氨酸残基发挥作用,目前完成了II期临床试验。研究结果表明,telaprevir+P

2、EGIFN+RBV实验组治疗4周、12周的阴转率分别为74.3%和78.9%;telaprevir+PEGIFN+RBV治疗Ⅰ型感染患者的SVR率达到了61%,为目前最高6。2.2HCV聚合酶抑制剂HCV聚合酶抑制剂主要集中在NS5B聚合酶抑制剂的研发上,可分为核苷类和非核苷类抑制剂,作用机制主要包括阻断病毒RNA合成和抑制RNA聚合酶活性。此外,由于NS5B和HCV的5′非编码区的内部核糖体进入位点对病毒蛋白翻译和核酸复制至关重要,也是一些试验药物的靶位。R1626口服制剂,属核苷类聚合酶抑制剂(核苷类似物),通

3、过替代天然底物掺入病毒RNA链,使其复制非正常终止,由瑞士罗氏制药公司研发,正在进行期Ⅱ临床试验。研究治疗对象为未接受过抗病毒治疗的Ⅰ型感染患者,104例患者被随机分为4组,结果显示R1626与PEGIFN联合治疗具有较好的抗病毒协同作用,主要不良反应是可引起噬中性粒细胞减少,基因耐药屏障相对较高6。2.3RNAi的广泛应用前景RNA干扰(RNAi)是一种高度保守的内源性基因沉默机制,为双链RNA介导的序列专一性降解mRNA。RNAi在疾病治疗方面具有广泛的的治疗潜力。目前,有多家公司正在研发RNAi药物。Sirna公

4、司研发的抗丙型肝炎RNAi,将siRNA连于对肝脏有亲和性的纳米颗粒上,经静脉注入后,可进入肝细胞释放出siRNA,能减少乙型肝炎动物模型中的病毒数量。该技术在肝细胞获得显著吸收和长效方面取得了巨大的突破,而且,可以通过改变制剂的粒径以靶向其他组织,或在脂质体上结合靶标配体来获得特定的转运。目前,Sirna公司正在HCV的灵长类动物模型上实验其剂型,希望在2006年开始抗HCV的Ⅰ期临床试验7。3HCV基因分型与抗丙肝病毒治疗目前,HCV有六种基因性和十一种基因亚型(1a~c,2a~c,3a~b,4a,5a,6a)。H

5、CVDNA不如HBVDNA病毒稳定,更易变异和慢性化,我国HCV感染以1b型为主(57%),其次为2a型及1b/2a混合型。HCV基因分型与丙肝的临床治疗效果息息相关,丙型肝炎病毒有多种基因型,对不同基因型患者的抗病毒治疗方案,包括药物剂量和疗程均不同8。患者HCVDNA型为1型,可以使用IFNα3~5Mu,隔1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周;如果患者HCV基因型为非1型,可采用IFNα3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周9。所以

6、治疗前进行HCV基因分型可有效指导临床上抗丙肝病毒治疗的疗程和剂量,从而达到最好的治疗效果。4展望伴随着“转化医学”的逐渐兴起,针对临床问题,通过实验室研究探讨解决方法,然后将研究成果转化为可用于疾病防治的手段,可大大推动新型药物的研发。NamJoonCho等研究人员在HCV非功能蛋白NS4B中发现一个关键的功能域4BAH2,该功能域在病毒复制、基因组复制所必需,试管试验合成的一种蛋白质,能够特异性抑制4BAH2活性,从而破坏丙肝病毒的复制能力。该人工合成的蛋白质通过干扰病毒特有的机制来发挥作用,毒性小10。伴随着对

7、疾病网络系统的进一步研究和认识,传统的针对某一靶点的单分子靶点治疗药物在丙肝等复杂疾病治疗中存在有局限性。近年来系统生物学的出现和不断发展为药物发现提供了一种全新的思路多靶点药物治疗,同时作用于疾病网络中的多个靶点,对各靶点的作用可以产生协同效应,使总效应大于各单效应之和,达到最佳的治疗效果。Rebetron含有两个组分:重组PEGα2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊,该联合疗法已获美国FDA许可,用于治疗慢性丙型肝炎和原先用α干扰素治疗后复发的病例10。