慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展

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1、慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研宄进展【摘要】丙型肝炎病毒引发的丙肝严重着威胁人类健康，是慢性肝病的主要原因之一。系统生物学、转化医学的快速发展，推动了抗丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)药物的研发。本文系统阐述了干扰素、特异性靶向抗病毒治疗药物、RNA干扰等方面新型抗丙肝病毒药物的研究进展，并探讨HCV基因分型在抗丙肝病毒治疗中的相关性。【关键词】丙型肝炎病毒，RNAi，转化医学，药物丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)主要通过输血或血制品、血透析、单采血浆还输血球、肾移植、静脉注射

2、毒品、性传播、母婴传播等传染引起的。目前全球范围内HCV感染率约3%，感染总人数超过2亿，我国约4⑻0多万人感染HCV。HCV感染后，由于HCV的复杂度使得病毒的变异达20多种，抗原呈递DC细胞功能的失调，清除病毒的能力减弱，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，50%85%的急性感染者容易转为慢性［1］;感染后20年，肝硬化发生率为1015%,一旦发展成为肝硬化，肝细胞癌的年发生率为17%。目前尚无预防HCV感染的疫苗和抗病毒药物,HCV感染日益成为严重威胁人类健康的公共卫生问题［2］。近10年来慢性丙型病毒性肝炎的

3、治疗取得了较大的进展，从最初的单用干扰素(IFN)治疗发展为IFN与利巴韦林联合治疗;到近几年来提倡采用聚乙二醇化IFN(Pegylatedlnterferon,PEGIFN)加上利巴韦林治疗，使得持久病毒应答(SVR)率有了很大的提高。目前认为PEGIFNa2a或者2b联合利巴韦林治疗是最有效的抗HCV治疗方案，其次是普通IFN或复合IFN与利巴韦林联合疗法，效果均优于单用IFN。由于干扰素和利巴韦林会致患者出现流感样症状、疲乏、认知功能障碍、抑郁、皮疹、胃肠道症状、甲状腺功能不全、视网膜病变、溶血性贫血及血细胞减少等

4、不良反应，使部分患者不能耐受而提前终止治疗。因此研发新的抗HCV药物迫在眉睫，目前在新型干扰素研发、针对宿主细胞靶点抑制HCV复制等方面，尤其是特异性靶向抗病毒治疗药物(SpecificallytargetedantiviraltherapyforhepatitisC,STATC)己取得可喜进展，部分药物己进入II、III期临床试验阶段［3］。本文将主要介绍这几个领域丙肝药物研发的新方向和新思路。1干扰素及其新型修饰物的研发干扰素(interferon,IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的

5、微量蛋白，可分为I型、II型和III型。IFN2ci属I型干扰素，是由单核细胞产生的相对分子量为18000的多肱，是治疗慢性病毒性肝炎的主要药物之一，其疗效明确，可明显改善慢性乙肝和丙肝患者的长期预后，原发性肝癌的发生率明显降低，通过影响肝细胞JakSTAT信号通路、MAPK通路、IRS1/PI3KP70S6激酶通路，促进2'5'OAS、PKR和MxA等蛋白的生成发挥抗肝炎病毒作用。但IFN2a半衰期只有4h，给药频率高，疗程长，患者很难坚持；同时，药物很快被代谢，用药期间有一段时间处于有效血药浓度以下，体内的病毒又重新

6、复制，不能持久地抑制病毒［4］。为克服干扰素的以上缺点，近年来开发出了很多类型的长效干扰素［4］。目前己上市的PEGIFNa2a和PEG2IFN(12匕(半衰期分别为779011和3640h)。是采用聚乙二醇(PEG)修饰法将无生物活性的PEG与干扰素连接，改变药物代谢动力学特性，减缓排泄速度，延长半衰期，同时缩小了体内血药峰谷浓度差；人血清白蛋白融合干扰素(Albinterferon)是运用生物工程技术，通过构建编码人血清白蛋白和IFNc(2b的融合基因，并在载体中高效表达而获得，I、II期结果表明具有半衰期更长、抗病

7、毒作用强等优点，但最近III期结果表明Albinterferon在毒副作用方面却并没有表现出很强的优势，和PEGIFNa2a类似;Locteron是一类缓控型IFNci2b，每两个星期注射一次，前期试验对比于PEGIFNct2b,Locteron明显减少流感样症状的发生，表明Locteron具有更好的耐受性，目前检测该药物毒副作用的的大样本试验正在进行中［5］。此外，干扰素脂质体、复合干扰素等其他干扰素修饰物也处于研发阶段，以期开发出长效、高效的干扰素。2特异性靶向治疗药物的研发HCV基因组长约9000bp，含一个开放读

8、码框架。多蛋白质前体经酶解产生结构蛋白（衣壳蛋白及2个包膜糖蛋白E1、E2）和非结构蛋白（p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）o其中NS3蛋白是一种多功能蛋白，其氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性，是NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的主要组成部分;NS5B蛋白是依赖RNA的