非酒精性脂肪性肝病治疗进展与现状

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1、非酒精性脂肪性肝病治疗药物研究现状与进展非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其它明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，临床常伴随其他MS组份，如肥胖/内脏肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压、痛风，是危害人类健康的三大肝病之一。目前由于缺少随机的临床试验，尚无治疗标准，本文就国内外治疗NAFLD药物的研究现状与进展情况进行综述。NAFLD应以教育和生活方式治疗为首选，用保肝药物作为基础治疗和病因治疗的补充，在此基础上基于对NAFLD的发病机制认识，主要是改善胰岛素抵抗、降低肝脏游离脂肪酸、氧化应激和内质网应激，纠正促纤维化、促炎症因子和抗纤维化、抗炎

2、症因子之间的失衡。NAFLD的疾病性质、发病机制、危害性决定了其进展及预后不仅与肝脏病变的进展有关，而且与MS的发生及其进展有关。因此，目前NAFLD的药物治疗研究方向不仅涉及阻止肝病进展的药物，而且还包括针对伴随的MS其他组分的合理治疗及控制。目前研究的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、降压药、抗氧化剂、细胞保护剂、抗炎细胞因子、肠道微生态调整剂等类型。1•胰岛素增敏剂胰岛素抵抗是NAFLD的主要发病机制，构成了第一次打击，与NASH的进展密切相关，因此，胰岛素增敏剂是目前治疗的主要靶向。其病理生理目标包括减少外周脂解、减少禁食后的胰岛素水平、减少TNF并增加脂联素水平、减少氧应激

3、。1.1二甲双肌国外数项二甲双肌针对NASH的小型临床研究，研究剂量为1500mg-2000mg，疗程6个月至1年，初步提示，二甲双肌可提高NASH患者的胰岛素敏感性、改善肝脏酶学，但缺乏组织学数据。目前，二甲双肌在儿童NAFLD患者中正进行一项大型的临床研究。1・2嘍哩烷二酮类药物主要是罗格列酮和毗格列酮。国外数据用罗格列酮8mg治疗30例NASH患者，疗程48周，发现可改善胰岛素抵抗、促进NASH患者的生化学和组织学中肝脂变的改善；用毗格列酮30mg治疗NASH的临床研究，疗程4个月至48周，提示可改善胰岛素敏感性；在另一项毗格列酮+VitE和VitE单独治疗的对照研究中，联合治疗较Vi

4、tE单独治疗能更显著地改善肝脏脂肪变、气球样变、炎症和纤维化；2.减肥药以减轻体重为目的的生活方式干预是NAFLD的一线选择。大量研究显示减肥可以纠正多种介导肝细胞损伤的因素。2010年Promrat等在Hepatology杂志发表了一项针对NASH采用生活方式干预48周的随机对照研究，结果显示，体重下降》7%的患者，单纯性脂肪肝、小叶炎症、气球样变性均有显著改善。因此在加强运动、控制饮食的基础上辅以减肥药物，对肥胖病人合理减重可改善胰岛素抵抗，改善NAFLD患者肝脏的生化学和组织学。2.1奥利司他奥利司他是一种脂酶抑制剂，通过减少脂肪吸收而达到减重的目的。在三项关于奥利司他治疗NAFLD6

5、个月的研究中，均观察到对ALT的改善，仅一项研究中观察到对组织学的脂肪变有改善，而对炎症和纤维化均未见改善，另二项研究中有一项未见有组织学改善而另一研究未对组织学进行评估。也有小型研究报道，奥利司他治疗6・12月除可减重5-10%,可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化，并可减少糖尿病的发病率。2.2西布曲明在一项小型研究中，西布曲明治疗6月，可减重10.2%，并可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声的脂肪肝程度。2.3利莫纳班利莫纳班是一种内生大麻素系统阻滞剂，已在欧洲上市，可减轻体重、改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行针对NAFLD的II-III期临床试验。2.

6、调脂药高甘油三酯(TC)和低高密度脂蛋白(HDL)血症是胰岛素抵抗的特征，并通常伴随着NAFLD患者，因此，国内外的一些研究者在NAFLD患者中应用调脂药物进行治疗和研究。调脂药物治疗的目的应不仅限于对NAFLD患者生化和肝脏组织学的改善、脂质代谢紊乱的纠正，更应强调其远期预后，即降低心脑血管事件的发生，延长生存期，提高生活质量。3.1他汀类药物他汀类药物为三轻基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，除可调节脂质代谢异常，有效控制LDL-C及混合型高脂血症外，尚可有效抑制或延缓动脉硬化进程，现有的一些小型临床研究观察了他汀类对NAFLD患者的生化和肝脏组织学等指标的变化。在一项普

7、伐他汀20mg/天治疗5例NASH患者的小型研究中，治疗6月后发现ALT水平改善，再次肝活检提示肝脏炎症有改善，而脂肪变和纤维化无改善。在另二项分别包括27例、28例NAFLD患者的阿托伐他汀的临床研究中，治疗6月后也分别发现患者的ALT水平改善，但未发现对组织学有改善。3.2左旋卡尼汀对NAFLD而言，左旋卡尼汀(LC)主要作用包括：可作为长、短链脂肪酰基载体调节脂质代谢促进FAR氧化，同时通过增加葡萄糖的