骨关节炎氧化应激及干预的研究进展

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1、骨关节炎氧化应激及干预的研究进展【摘要】骨关节炎是一种常见的渐进性疾病，影响所有关节结构，包括软骨、软骨下骨、关节滑膜及其相邻的支持结缔组织，导致关节功能障碍。近年来越来越多的证据表明，氧化应激即自由基清除机制的失衡是骨关节炎发病的一个重要机制，氧化应激不仅导致软骨破坏，同时参与炎症介质的分泌和降解过程，促进从临床无症状的软骨破坏到明显骨关节炎的过渡。中医药在抗氧化方面有显著成效，故对氧化应激在骨关节炎中研究现状及中药干预进行综述。【关键词】骨关节炎；氧化应激；活性氧；活性氮；中药干预；综述骨关节炎（ost

2、eoarthritis,0A）是一种常见的慢性疾病，导致关节功能受损，呈高龄化增长。氧化应激（OS）是指机体受各种有害刺激时产生过多的自由基、活性氧（ROS）或活性氮（RNS）和（或）机体抗氧化能力减弱，机体自身对ROS或RNS清除不足，导致体内ROS或RNS增多，破坏了机体原来的氧化/还原的平衡状态，0A中OS则致局部关节内病变和滑膜炎症，影响软骨细胞的合成代谢过程，导致软骨退化，是0A发病的重要机制［1］。ROS或RNS直接或间接破坏软骨细胞及软骨细胞外基质（主要成分是胶原和蛋白聚糖），其中氨基酸的氧化

3、修饰、亚硝基化、硝化和氯化都可改变蛋白质结构，从而损害其生物功能，以及线粒体DNA损害，影响软骨细胞合成代谢，导致软骨细胞衰老和凋亡［2］。Yudoh等⑶发现，在0A关节软骨中，OS的存在导致端粒基因组不稳定，致软骨细胞衰老和调亡。中医药治疗0A疗效确切，通过清除自由基、抗氧化及抑制炎症介质等保护软骨细胞延缓病情发展。本文就近年来OS在0A中的发展及中药干预方面进展做一综述。10S概述1.1定义ROS是体内一类氧的单电子还原产物,其产生主要是线粒体由状态III向状态IV转换中高氧的环境和高还原态的呼吸链使大

4、量电子漏出并还原氧分子而形成。很多证据提示，在促凋亡信号作用下，ROS的升高可能作为第二信使上调促凋亡蛋白表达，促进线粒体通透性转变孔的开放，激活天冬氨酸特异的半胱氨基酸酶，参与Ca2+途径等，诱导细胞凋亡。在0A中，OS可以使细胞膜和核酸以及外成分包括蛋白多糖和胶原蛋白发生降解，还可致线粒体损伤包括线粒体DNA功能紊乱、抗氧化系统防御失调、钙稳态失调、线粒体的细胞骨架破坏等，造成软骨老化和退化[4-5]o1.2生物标志物OS可影响0A进程，因此需要发现总结临床相关的生物标记物，能够判断疾病发展进程及预后。

5、0A患者中ROS相关标志物水平显著升高已在既往文献被观察到[6]。自由基主要氧化损伤DNA、脂质以及蛋白质等大生物分子。DNA的测量值可以反映全身OS累积水平，主要的尿生物标记物有&氧代■2胡兑氧鸟昔和&氧鸟昔。对于脂质的氧化损伤主要有3个指标：血清中丙二醛（MDA）,例如4■疑基・2■壬醇（4-HNE）可直接反映体内脂质过氧化的水平，硒谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）,尿液或血浆中F2■异前列腺（F2-lsoPs）反映体内脂质氧化水平。蛋白质的氧化损伤主要有2个指标：蛋白拨基生成（拨基化）和二酪氨酸的生

6、成（蛋白质中酪氨酸硝基化）。1.3抗氧化系统机体内自身存在管理系统维持氧化还原平衡，它们能保持ROS生产和代谢之间的平衡，并保护细胞免受氧化损伤。消除ROS的抗氧化防御体系分为酶系和非酶系，前者有谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽S■转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）、丫1谷氨酰基I半胱氨酰(GSH)等；后者主要有还原性谷胱甘肽和一些小分子物质，例如维生素C、维生素E、维生素D3和烟酸或维生素B3的酰胺形式。此外，某些蛋白质(铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、铜蓝蛋白)作为抗氧化

7、剂，可以结合和封存过渡金属开始氧化反应。此外，血红素加氧酶-1(H0-1)是血红素代谢的限速酶，被认为能够降低OS和抑制炎症的抗氧化剂酶。2OS与0A的基础研究Suantawee等⑺将35例0A患者和35例健康对照者作为研究对象，通过测定血浆和滑液中亚硝酸盐、MDA、维生素E的水平，以及铁离子还原抗氧化能力(FRAP),比较2组的抗氧化能力(TEAC)o结果0A患者的滑液中维生素E水平明显高于配对的血浆样本,总抗氧化能力实验组均较正常对照组显著降低，表明OS可能是0A发病的主要机制。王桂珍等⑻对40例膝骨关

8、节炎(kneeosteoarthritis,KOA)患者血清SOD进行分析，结果血清SOD值低于正常参考值的例数及所占百分比为90%,表明SOD与KOA病情活动性密切相关。自由基对软骨的损伤机制较为复杂，目前研究表明，OS可致关节软骨基质、软骨细胞和线粒体损伤，可能是0A的重要机制。Loeser等[9]从正常人体关节软骨分离出软骨细胞在海藻酸珠中培养，OS由叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导，免疫印迹分析细胞内信号，