07、复方烟酸缓释片药学研究资料综述

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1、复方烟酸缓释片药学研究资料综述复方烟酸缓释片是烟酸和洛伐他汀的复方双层缓释制剂，其中洛伐他汀为普通释放部分，烟酸层为缓释部分，本品适用于原发性高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型血脂异常(FredericksonIla和lib型)的治疗。美国KosPhcirmaceuticals公司首先开发了该复方降脂药物(NiacinExtended-releaseandLovastatinTablets)。于2001年12月17□首先在FDA获得批准上市。商品名为Advicor™,上市剂型为缓释片剂烟酸/洛

2、伐他汀500mg/20mg>750mg/20mg>1000mg/20mgoFl前尚未见在中国的进口屮请。根据国外本品上市剂型及规格，并参照国外英文说明书中制剂中所用的辅料，我们研究开发的剂型与国外相同为复方双层缓释片剂，经过处方筛选与放大生产，表明处方合理,工艺简便易行，最终确定处方如卜•：1、烟酸处方烟酸500g硬脂酸350g径丙甲纤维素100g二氧化硅5g硬脂酸镁6g共制1000片2、洛伐他汀片处方洛伐他汀20g微品纤维素60g交联竣甲纤维素钠7.5g10%聚维酮気。50%乙醇适量硬脂酸镁0.75

3、g共制1000片3、薄膜衣处方径丙甲纤维素7.0g聚乙二醇60000.5g丙二醇2.0g二氧化钛6.0g80%乙醇至79・5g总量100.0g本品制备方法为:1、洛伐他汀颗粒的制备(1)原辅料的准备及预处理洛伐他汀过120目筛。辅料微晶纤维素、乳糖、交联竣甲纤维素钠、叔丁基对疑基茴香瞇分别过100目筛。(2)粘和剂的配制称取聚维酮10.0g,置100ml容量瓶中，加50%乙醇溶液，搅拌溶解，定容。(3)原辅料的称量按处方称取已经预处理的主药，辅料微晶纤维索、乳糖及交联竣甲纤维索钠。(4)辅料的混合主药

4、与辅料微晶纤维素、乳糖、交联竣甲纤维素钠、叔丁基对径基茴香瞇以等量递加混合均匀，并过40目筛6次，得混合粉。(5)制软材在混合粉中加入粘和剂，混合均匀，制成软材。(6)制粒20目筛制粒。(7)干燥湿颗粒置干燥箱中，烘干温度60°C,鼓风。(8)整粒、混合20目筛整粒。加入硕脂酸镁，混合均匀。2、烟酸颗粒的制备(1)硬脂酸的处理称取处方量的硕脂酸置80°C水浴中加热至融化。(2)混合称取处方量的烟酸、粉丙甲纤维索、二氧化硅或者聚维酮心混合均匀，加入已融化的硕脂酸中，搅拌混合均匀。(3)制粒用20目筛制粒

5、。(1)干燥湿颗粒置干燥箱中，烘干温度50°C,鼓风。（5）整粒、混合20目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀。3、压片用异型冲压双层片（胶囊型）。4、包衣包衣锅转速45转/分，鼓风温度50-55°C,包衣增重4%。不同规格的复方烟酸缓释片按照确定的不同的薄膜衣处方进行包衣，即得。制剂工艺成熟后，我们根据（化学药品指导原则（修订稿）药学部分）屮的基本要求,对复方烟酸缓释片的有关性状、鉴别、溶出度、纯度检查及含量测定进行了系统试验，最终确定各相应的质量标准及相应的质量指标，为今后有效控制产品质量提供科学依据

6、。1、含量限度照高效液相法（中国药典2000年版二部附录VD）测定，烟酸500mg,洛伐他汀20mg：三批样品的含量分别为烟酸：99.2%.99.6%、99.9%,洛伐他汀：99.9%、99.3%、9&5%。规定本品含烟酸和洛伐他汀均应为标示量的90.0%〜110.0%。2、性状本品烟酸500mg,洛伐他汀20mg包衣液屮未加入任何着色剂，为白色薄膜衣片；规定本品为白色薄膜衣片（烟酸500mg,洛伐他汀20mg）o3、鉴别（1）本品的主成分之一烟酸与0.4%氢氧化钠溶液反应，主产物与硫酸铜试液反应生成

7、淡蓝色沉淀，且本品中的辅料和洛伐他汀不干扰（详见资料10）,故此反应可作为本品中烟酸的鉴别。（2）本品屮洛伐他汀量较少，在进行紫外鉴别时，洛伐他汀因浓度太小且被烟酸的紫外吸收干扰而不能进行紫外鉴别，但烟酸在217nm.262nm波长处有最大吸收且不受洛伐他汀的干扰。因此，我们只对烟酸进行紫外鉴别。（3）高效液相色谱法可对本品屮的主成分（烟酸和洛伐他汀）进行鉴别，详细方法见资料10o4、检查溶出度和释放度因烟酸在262nm处有紫外吸收特征，而洛伐他汀在238nm处有紫外吸收特征，在262nni处基本无吸

8、收，故采用分光光度法测定本品中烟酸释放度，而采用高效液相法测定洛伐他汀溶出度。经过试验，最终照释放度测定法（中国•药典2000年版二部附录XD第一法），采用溶岀度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第一法）装置，依法操作，经45分钟时，取溶液采用高效液相法（屮国药典2000年版二部附录VD）测定洛伐他汀溶岀度，结果样品溶出度均在70%以上，故洛伐他汀溶出限度定为标示量的70%；经2小时、6小时、12小时、20小时时，分别取溶液用分光光度法（中国药典2