005%环孢素滴眼液稳定性的长期试验考察

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1、0.05%环孑包素滴眼液稳定性的长期试验考察1.前言环泡素(Cyclosporine,CS)是一种真菌源性、由11个氨基酸组成的亲脂性环状多肽类物质，也是一种高效免疫抑制剂。它广泛地应用于器官移植和多种自身免疫性疾病的治疗中山，也是国际上认可的可以治疗干眼症的处方药0。其药理作用主要通过选择性、可逆性地抑制T淋巴细胞而实现，通过转导作用，作用于T细胞活化过程中信号，抑制神经钙蛋白，进而抑制T细胞增长与分化⑶，最终达到免疫抑制效果。在临床上多用于治疗器官移植后的免疫排斥反应、类风湿性关节炎⑷等自身免疫疾病，并且可提高存活率。环孑包素用于眼表疾病也具有

2、显箸的疗效。其在眼科的应用分为全身用药和局部用药两种方式。然而全身用药受到血-眼屏障等因素不易进入眼内，并且会带来严重的不良反应⑸，因此多为眼局部用药。角膜移植排斥反应是由供体角膜的特殊抗原引起的一种炎性反应。环孑包素作为一种强效免疫抑制剂，可有效抑制角膜移植后的免疫排斥反应⑹，在临床的治疗方面仍以糖皮质激素和环孑包素为主，但是长时间应用激素会产牛多种不良反应。环孑包素抑制T细胞由Go期向G］期转变，从而抑制T淋巴细胞的抗原呈递并抑制白介素2和*干扰素的产生，减轻术后的排斥反应⑺。蚕蚀性角膜溃疡又名Mooren*s溃疡，是一种慢性、进行性、疼痛性角

3、膜溃疡，初发于角膜周边部位，沿角膜周边部延伸，并向角膜中央匍行发展，最终累及全角膜。术后常规应用激素和环砲素滴眼液及环磷酰胺等免疫抑制剂药物治疗。该术后药物维持治疗研究结果⑻证明局部环孑包素滴眼液单独或联合板层角膜移植术可以有效治疗难治性蚕蚀性角膜溃疡。腺病毒感染引起的流行性角膜结膜炎(Epidemickeratitisconjunctivitis,EKC)是一种世界性广泛流行的眼部传染病，但可通过自身免疫系统的建立，很快自愈。其临床特点是急性滤泡性或假膜性结膜炎，伴有角膜上皮下浸润，常由免疫反应所引起。通常需要历时一定时间才会吸收，长达数月、甚至

4、数年溃疡不会形成⑼，如果瞳孔区发生了病变，定会对该病人的视力造成的伤害较为严重。Jenguoj等报道应用环孑包素联合糖皮质激素点眼对其进行治疗较为理想，应用环抱素进行治疗会显得更加有效、安全、无副作用。此外，环孑包素多用于治疗临床中常见的干眼症(DES)l，1J,干眼症多为种复杂原因所致泪液质和量及动力学的异常从而导致泪膜不稳定性和或眼表面异常、并伴有眼部不适症状的一类疾病。在临床方面用药效果较好，可以有效缓解干眼等不适症状，H不良反应小，可以长期使用。干眼症又名角结膜干燥症(KCS),是因为眼表泪液减少、黏液分泌异常等原因引发的泪液蒸发较多，分布

5、异常的综合征。其大致可分为四种类型：①由于泪腺功能低下所致的水样夜缺乏性干眼病;②由于沙眼、化学伤所致的黏性蛋口缺乏性干眼病；③由于眼睑缺损、配带角膜接触镜等导致泪液分布不均匀而引起泪液动力学异常；④由于睑板腺功能障碍引起脂质缺乏性干眼症；在普通人群中的发病率为0.3%ll2J,干眼症的治疗应着手于去除病因，减少眼表和泪腺的炎症，改善泪膜的结构和功能。DES的发病率与多种因素有关，，其中50岁以上女性患病率约为男性的2倍。在某些疾病中，其发病率更高，如在糖尿病患者和风湿性关节炎患者中分别为54.3%和46.7%113Jo环砲素滴眼液疗效好，且无全身

6、性不良反应，近年来在欧美国家临床得到了广泛应用。对丁•斯耶格伦氏综合征(Sjorgren'ssyndrome)这类与炎症相关的干眼症，可使用环砲素等消炎药进行治疗卩出。各类临床试验也证明，使用环苞素滴眼液能增加患者眼泪量。环砲素较人造眼泪的疗效要好，某些患者经人造眼泪治疗数月无效，但使用环抱素后效果显著，且增强了患者角膜及结膜知觉的敏感度。患有家族性淀粉样多发性神经病变的患者，通过环抱素治疗后干眼症状明显减轻，且无任何不良反应［⑹。环抱素的作用是有效缓解慢性干眼症潜在的炎症过程，局部应用环抱素能阻止某些患者干眼进程，对治疗干眼症有良好的疗效。滴眼剂

7、是眼病治疗常用途径。环苞素具有脂溶性，易溶于植物油中，现如今环砲素的眼用剂型为普通乳剂型滴眼剂。由丁环砲素的相对分子质量大且呈疏水性，眼内通透性差，难以达到治疗水平，影响疗效。微乳(microemulsion,ME)系指粒径为10〜100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。微乳一般在一定条件下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形，呈透明或半透明状。微乳是由油相、表面活性剂(SF)、助表面活性剂(CoSF)以及水相组成的，在一定温度长时间放置或离心(1300r/min,30min)均较稳定。我们按照《中国药典》

8、关于溶液颜色检查法的方法、澄清度检查法以及制剂稳定性指导原则的要求对该制剂的稳定性进行长期试验考察。按药物制剂稳定性重点考