医学论文：口服xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展

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1、根据本节教材用实验和猜测相结合的方法来说明生命起源的特点，教学方法也就选择学生观察投影片、猜测和查资料相结合的方法进行教学。医学论文：口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展　　医学论文：口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展　　阿哌沙班是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis,DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓疾病。XX年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(

2、venousthrombembolicevents,VTE)。本文简要介绍该药的研发背景、药理作用、药代动力学和临床应用研究。　　1研发背景意大利医生雷地证明腐肉不能生蛆的实验投影片，巴思德的“鹅颈瓶实验”投影片，原始地球的投影片，米勒实验的投影片。根据本节教材用实验和猜测相结合的方法来说明生命起源的特点，教学方法也就选择学生观察投影片、猜测和查资料相结合的方法进行教学。　　血栓形成，即局部血液凝块形成，是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华

3、法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，对静脉和动脉血栓栓塞均有效，但治疗指数窄且起效慢，并与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要[1,2]。　　Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(directthrombininhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药[3]。达比加群酯(dabigatranetexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有

4、抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接Xa因子抑制剂，起效迅速，临床试验结果表明，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药[3,4]。阿哌沙班继达比加群酯和利伐沙班之后，成为第三个上市的口服有效抗凝剂，可直接抑制Xa因子。　　阿哌沙班是由百时美施贵宝公司发现，在雷扎沙班(razaxaban,DPC906)的II期临床试验终止后作为替代产品研发[1]，即在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得。Xa因子抑制剂相对于DTI更加安全，出血风险更小

5、，这是因为选择性Xa因子抑制剂不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响[5]。　　2作用机制意大利医生雷地证明腐肉不能生蛆的实验投影片，巴思德的“鹅颈瓶实验”投影片，原始地球的投影片，米勒实验的投影片。根据本节教材用实验和猜测相结合的方法来说明生命起源的特点，教学方法也就选择学生观察投影片、猜测和查资料相结合的方法进行教学。　　人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面，形成凝血酶原复合物，并使凝血酶原转化为凝血酶，继而促使血栓的形成[5]。可见，X

6、a因子是凝血级联反应中的关键调节因子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是逐级放大的过程。Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，可获得更好的抗凝效果[4]。　　阿哌沙班对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80pM(25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合[1]。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导

7、凝血酶来抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。　　3药动学　　阿哌沙班在健康受试者体内吸收迅速，口服后3～4h达血药峰浓度，半衰期大约12h。剂量达到10mg时，绝对生物利用度约50%。食物不影响阿哌沙班的吸收，pH的改变也不会影响它的作用。阿哌沙班与人的血浆蛋白结合率约为87%。　　阿哌沙班有多种消除途径[7]：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP3A4代谢，少数通过CYP意大利医生雷地证

8、明腐肉不能生蛆的实验投影片，巴思德的“鹅颈瓶实验”投影片，原始地球的投影片，米勒实验的投影片。根据本节教材用实验和猜测相结合的方法来说明生命起源的特点，教学方法也就选择学生观察投影片、猜测和查资料相结合的方法进行教学。1A2、2C8、2C9、2C1