阿哌沙班的合成与质量标准研究

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1、码：１０１８３．分类号：Ｒ９４４４单位代密级：公开研究生学号：２０１５７７２０１０吉林大学硕士学位论文学术学位（）阿哌沙班的合成与质量标准研究ＳｔｕｄｏｎＳｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＱｕａｌｉｔｙＳｔａｎｄａｒｄｓｏｆＡｐｉｘａｂａｎｙｙ作者姓名：邓嘉玉专业：药剂学研究方向：新药与新剂型的开发指导教师：金向群教授培养单位：药学院２０１８年６月阿哌沙班的合成与质量标准研究StudyonSynthesisandQualityStandardsofApixaban作者姓名：邓嘉玉专业名称：药剂学指导教师：金向群教授路海滨副教授学位类

2、别：医学硕士答辩日期：2018年5月30日I中文摘要阿哌沙班的合成与质量标准研究阿哌沙班是新型口服抗凝血剂，于2012年12月28日由美国FDA批准上市，是一种新型口服抗凝血药，由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的。阿哌沙班通过直接抑制凝血因子Ⅹa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶，实现抗凝血作用，目前批准的适应症包括降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险。本文根据相关文献，列举了五条阿哌沙班合成的主要路线，通过总结筛选，进行了阿哌沙班的合成工艺优化、有关物质的合成及质量标准的研究，为该品种的临床申报和工业化生产奠定扎实的基础。具体研究内容如下：（1）合成工艺：以对硝

3、基苯胺、5-溴戊酰氯及（2Z）-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯为合成原料，经过环合-消除、α-H的二氯化、[3+2]环合-消除、铁粉还原及酰胺化等九步反应制得阿哌沙班，总收率达到26.0%。本文的合成路线，避免了昂贵的含碘化合物的应用，减少成本，同时选用了活性更高的5-溴戊酰氯来代替5-氯戊酰氯作为反应原料，避免了使用氢化钠带来的危险。为了减少合成中需要的原料种类，我们对环合顺序进行了改良，通过辅助试剂实现环合，减少了吗啉的使用，使工艺更为简单，更适用于工业化生产。同时通过X-射线粉末衍射考察了阿哌沙班的晶型，确证了本文合成的阿哌沙班为H2-2型晶体。（2）有关物质的分析及合成

4、研究：本文对合成的阿哌沙班进行了有关物质的分析，并在确定结构后对有关物质BMS-591455、BMS-719288进行了合成。通过对酯化反应三种条件的考察，确定了DCC/DMAP作为合成BMS-719288的催化剂，为阿哌沙班终产品质量控制奠定基础。（3）阿哌沙班的质量标准研究：目前，阿哌沙班的质量标准尚未被中国药典收录。本文对其原料药的质量标准进行研究，主要包括阿哌沙班的性状、溶解度等，使用高效液相色谱法，建立了有关物质检查和含量测定的方法。结果显示，III本品理化性质稳定，建立的有关物质检测方法能够分离各杂质和酸、碱、氧化、高温和光照五种强破坏实验产生的降解杂质；含量测定的结果显示

5、，本品的平均含量达到了99.60%。综上结果显示，本文进行了阿哌沙班的合成工艺研究、有关物质的合成及质量标准的研究，为其工业化生产及其质量检测提供了参考。关键词：阿哌沙班，合成，质量标准IVAbstractStudyonSynthesisandQualityStandardsofApixabanApixabanisanoveloralanticoagulantthatwasapprovedbytheFDAonDecember28th,2012.ItisanoralanticoagulantdrugdevelopedbyBristol-MyersSquibbandPfizer.Apixa

6、ban,whichdirectlyinhibitscoagulationfactorA,blockstheconversionofprothrombinintothrombinduringcoagulationcascadetoachieveanticoagulanteffects.Thecurrentapprovedindicationsincludetheriskofreducingstrokeandsystemicembolisminpatientswithnonvalvularatrialfibrillation.Basedontherelevantliterature,the

7、searticleslistedfivemainroutesforthesynthesisofapixaban.Throughscreening,optimizationofthesesynthesisprocessesofapixaban,synthesisofrelevantdutiesandresearchonqualitystandardswerecarriedoutforclinicalreportingandindustrialpr