阿奇沙坦的合成

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1、万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(12)●’'’’''’’’''’’，’’’''’''】lJ{化学药物与合成技术≥Tt‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘t‘t‘‘‘‘‘‘‘‘●阿奇沙坦的合成束蓓艳，吴雪松，岑均达·(上海医药工业研究院，上海200437)·881·摘要：3一硝基邻苯二甲酸一1·甲酯经Curtius重排、与2’．氰基．4．溴甲基联苯进行Ⅳ-烷基化、脱叔丁氧羰基保护、Pd／C催化氧化、闭环制得l一[(2’-氰基[1，l’．联苯基]．4．基)甲基]

2、．2．乙氧基．IH-苯并咪唑．7．羧酸甲酯，再经缩合、酯化及闭环反应成嗯二唑环，最后水解得抗高血压药阿奇沙坦，总收率约14％。关键词：阿奇沙坦；血管紧张素II受体拮抗剂；抗高血压药；合成中图分类号：R972+．4文献标志码：A文章编号：1001．8255(2010)12．0881．03SynthesisofAzilsartanSHUBeiyan，WUXuesong，CENJunda宰(ShanghailnstimteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)ABSTRACT：

3、Azilsartanwassynthesizedfrom3-nitrophthalieacid1-methylesterbyCurtiusrearrangement，N-alkylationwith2'-cyano-4-(bromomethyl)biphenyl，deprotectionoftert-butyloxycarbonyl，reductionbycatalytichydrogenationandcyclizationtoaffordmethyl1一[(2'-cyano[1，1’-biphenyl]-4-

4、y1)methyl]·2一ethoxy-1H-benzimidazole一7-carboxylate，whichWaSsubjectedtocondensation，estefificationandcyclizationtoprovidethe5-OXO一1，2，4一oxadiazolederivative，followedbyhydrolysiswithanoverallyieldofabout14％．KeyWords：azilsartan；angiotensionIIreceptorantagonist；a

5、ntihypertensive；synthesis阿奇沙坦(azilsartan，1)，化学名为1．[[2’．(4，5一二氢．5．氧代．1，2，4一嚼二唑一3一基)[1，1’一联苯基]．4．基]甲基]．2．乙氧基-l肌苯并咪唑-7．羧酸，是日本武田公司研发的血管紧张素II受体拮抗剂，现处于III期临床研究阶段。其结构中的4，5．二氢．5．氧代-1，2,4一嗯二唑环是坎地沙坦(candesartan)结构中四唑的生物电子等排体⋯，可以克服四唑在合成和代谢方面的不足u1，与后者相比口服生物利用度更高⋯。l的合成可以2

6、’．氰基_4．甲基联苯为起始原料，先成嗯二唑环，最后与咪唑环缩合制得1，该法会收稿日期：2010-08-19基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09301-007)作者简介：柬蓓艳(1986-)，女，硕士研究生，专业方向：药物化1．el：021．55514600×280E—mail：sby-2007@163．eom通信联系人：岑均达(1964一)，男，研究员，从事药物化学研究。Tbl：021．55514600x268产生咪唑互变异构体杂质旧]；也可以3．硝基邻苯二甲酸为起始原料，先成咪唑环，再

7、成嗯二唑环制得l，所用原料易得，反应条件温和，且避免了咪唑互变异构体杂质的产生¨1。本研究基于后法思路，并参考相关文献幢。41，以图1所示路线制得1，并进行了改进。先用3．硝基邻苯二甲酸．1．甲酯经Curtius重排制得2．[[(叔丁氧基)羰基]氨基]．3．硝基．苯甲酸甲酯(2)H1，2与2’．氰基．4一溴甲基联苯反应制得2一[[Ⅳ-(2’一氰基[1，l’．联苯基]-4．基)甲基][Ⅳ-(叔丁氧基)羰基]氨基]．3．硝基苯甲酸甲酯(3)。制备2一[Ⅳ-(2’-氰基[1，1‘．联苯基]．4．基)甲胺基]一3-硝基苯

8、甲酸甲酯(4)时，文献H3用3在氯化氢饱和的乙醇溶液中脱叔丁氧羰基，本研究改用浓盐酸的乙酸乙酯．乙醇溶液，操作简化。4经Pd／C催化氢化、闭环制得6。文献拉。用6于DMSO中在盐酸羟胺和三乙胺作用下制得2一乙氧基．1．[[2’．(羟基脒基)[1，1’一联苯基]一4-基]万方数据·882．、r、co002H_I再)SOiCI一2、r，NHOc020c(600Mc3)t-Bu