flt-1 singaling in macrophages promotes glioma growth in vivo - 副本

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1、巨噬细胞内血管内皮因子受体—1促进神经胶质瘤细胞生长马克•科博，伊冯•瑞思，安克•威客等1肿瘤血管生成的研究小组,神经外科、弗莱堡大学弗莱堡,德国;2神经病学研究所德国法兰克福,法兰克福大学埃丁格研究所;3部门在放射医学物理学,初级组分子成像,德国癌症研究中心、海德堡、德国;4Max-Planck实验心脏病学系研究所心脏和肺部研究德国;5心脏病和心血管研究所马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特;6大学遗传学系研究所MedicalScience东京,东京,日本摘要一些研究证明指出，FLT-1是一种fms-like酪氨酸激酶受体，与血管内皮因子A，B和PIGF有关，在肿

2、瘤生长和转移的环境中血管形成过程中起着积极地调控作用。然而，它的分子作用机制尚不清楚。除了骨髓造细胞（单核细胞和巨噬细胞），FLT-1在其他不同的细胞中也会表达。为了验证骨髓髓系细胞表达的FLT-1在促进肿瘤生长和血管生成中的作用，将FLT-1酪氨酸激酶缺陷骨髓细胞植入到接受过致命辐射过得同源受体中。造血重建后，我们常位的移植同源的野生型神经胶质瘤细胞或者胶质瘤细胞过度表达VEGF164和PIGF-2。骨髓髓系细胞中FLT-1信号的缺失导致神经胶质瘤细胞体积和重生血管的显著减小。神经胶质瘤细胞中的VEGF而不是PIGF的过度表达恢复了FLT-1酪氨酸激酶缺陷嵌

3、合体的肿瘤生长。肿瘤细胞中VEGF和PIGF的过度表达诱导积累的骨髓髓系细胞进入肿瘤组织。这种渗透率在有肿瘤生长的FLT-1TK—

4、—嵌合体中下降。当检验再生髓系细胞中趋化因子和生长因子时，我们判定在VEGF-和PIGF-过度表达的肿瘤细胞中SDF-1/CXCL12升高了一定水平。总而言之，这些结果都表明髓系细胞中FLT-1信号表达在血管再生反应和提高神经胶质瘤细胞生长过程中起着基本作用。介绍对于提高肿瘤的血液供应来说，血管内皮因子（VEGF）是一种重要的血管生长因子。VEGF由五种相关的分子组成，包括：PIGF、VEGF-B、VEGF-A、VEGF-C和VE

5、GF-D。VEGF家族的生物学功能受到与fms/kit/PDGF受体在结构上相关的酪氨酸激酶受体介导。VEGF受体（FLT-1、FLT-2、FLT-3）的特点是细胞质外绑定的区域（包括七个免疫球蛋白序列），以及一个细胞质内的酪氨酸激酶区域。VEGF家族受体的配体特定区域调制不同的活动。针对VEGF的FLT-1介导血管生成信号和血管通透性，然而与VEGF-D和VEGF-C相联系的FLT-4转换对淋巴管生成有重要作用的信号。然而到目前为止，FLT-1的作用机制仍然不清楚。VEGF-A、VEGF-B和PIGF亚型（PIGF-1，PIGF-2，和PIGF-3）专门绑定

6、到FLT-1。FLT-1表达成一个完整的酪氨酸激酶受体或者是一个仅仅携带一个细胞外区域的可溶性形式受体。尽管与VEGF结合FLT-1的亲和力高于VEGFR-2/FLK-1近十倍，但是FLT-1酪氨酸激酶受体活动力很弱，并且不能诱导生物学反应，例如内皮细胞的扩散和迁移。基因靶向研究已经高度强调FLT-1在血管形成中的作用。FLT-1的无效突变在早期导致有严重血管缺陷和造血系统障碍的胎儿死亡。另一方面，研究表明，缺乏酪氨酸激酶域（FLT-1TK-/-)的小鼠发育正常，但是表现出巨噬细胞功能障碍。一些研究显示,Flt-1及其可溶性形式可能充当诱饵受体捕VEGF-A，

7、因此，其在控制VEGF可能绑定到VEGF-2/flk-1的数量上的作用是重要的。FLT-1不仅在血管内皮细胞中表达，而且在单核细胞和巨噬细胞中表达。更多的是，有报告记载非内皮细胞也会表达FLT-1，包括平滑肌细胞，滋养层细胞，成骨细胞和小神经胶质细胞。Flt-1信号支持病理性血管生成的作用已被证明在非霍其金淋巴瘤的发生、转移、炎症性疾病。尽管这些研究已经阐明FLT-1在病理性血管的形成中的重要作用，但是他们不能区分FLT-1信号内皮细胞和FLT-1在巨噬细胞组织渗透功能作用的差别。在脑部肿瘤,如患,巨噬细胞/小神经胶质细胞渗透中发现丰富的肿瘤，大量的证据表明,

8、巨噬细胞和小胶质细胞也具备执行任务作用,这将有助于神经胶质瘤更多的入侵和进一步发展,以及支持肿瘤血管生成。一些肿瘤类型，包含恶性胶质瘤细胞和巨噬细胞浸润，这与不良预后有关。FLT-1可能通过至少两种机制参与巨噬细胞介导的肿瘤生长;第一种，通过FLt-1激酶-依赖巨噬细胞活化和表达；第二种，FlT-1可能调节单核细胞对VEGF-A和PIGF迁移。在本研究中，我们通过小鼠胶质瘤模型分析了FLT-1信号在巨噬细胞/小神经胶质细胞的肿瘤渗透性以及对肿瘤生长和血管生成的重要性。材料和方法细胞系,质粒构建、细胞转染小鼠胶质瘤细胞G1261。GP+E86virus-prod

9、ucing细胞。细胞在DMEM培养补充