抗癌复方硫酸长春新碱脂质体给药系统分析

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1、四川大学博士学位论文抗癌复方硫酸长春新碱脂质体给药系统研究导师侯世祥教授博士研究生陈彤论文摘要“癌症”是临床上的一种常见病，亦是对患者生命安全威胁最大的一种恶性疾病。目前，虽然有了手术疗法、放射疗法、化学疗法、生物医学疗法等治疗手段，但癌症的防治远远不能达到人类健康的要求，甲．日攻克癌症亦是当今人类的一种迫切希望。为了攻克癌症，医药工作者进行着不懈的努力，不断提出新的治疗理论和治疗方法，早期化疗通常只用一种抗癌药物，但易产生耐药性，且治疗效果不好，目前I临床化疗多采用联合化疗，即两种抗癌药物甚至多种抗癌药物联合使用，联合化疗与仪使用单一抗

2、癌药物相比，有以下几个特点：可增加对癌细胞的细胞毒性；攻击癌细胞的不同生物化学靶点；具有不同的抗癌作用机理，产生加和(或)协同作用：可同时作用于不同生长周期的癌细胞；克服癌细胞的耐药性；联合化疗对正常细胞的毒性不产生叠加毒性。因此，临床广泛采用联合化疗治疗癌症。盐酸米托蒽醌(MT0)、硫酸长春新碱(VCR)是临床常用的两种化疗药物，联合使用产生加和协同的抗癌作用，是临床治疗晚期乳腺癌．急性淋巴性白血病、非何杰金淋巴瘤、骨髓瘤的常用联合化疗方案，疗效显著。本课题首次提出将两种抗癌药物MT0和VCR同时包结于脂质体纳米粒给药载体的构想，利用脂

3、质体纳米粒给药系统的独特优势，用于癌症治疗。为研究药物的包封率、泄露率、体外释药速率奠定基础，建立了同时定量测定两种药物浓度的HPLC法，方法准确、新颖、简便、重现性好。根据MTO和VCR的理化性质，以注射用大豆卵磷脂为材料，以体外释药半衰期(T。：)和泄露率为指标，确定MT0一VCR—LP的制各工艺，分别以一级动力学方程、Higuchi方程、Weibull方程对MTO—VCR．LP．1、MTO—VCR—LP一2以及对照MTO和VCR水溶液(MTO．VCR-Soln)中VCR体四JI『大学博士学位论文外释药数据进行拟合，MTO．VCR．L

4、P．1中VCR的释药曲线以Weibull方程拟合效果最好，Tl，2为6．82h，MTO．VCR-LP．2中VCR的释药曲线以Higuchi方程拟合效果最好，Tl，2为2．22h，MTO．VCR—Soln中VCR的释药曲线以Higuchi方程拟合效果最好，T1，2为1．70h。泄露实验结果为MTO-VCR—LP一1中MTO在51d内几乎无泄露：VCR在11d内几乎无泄露，但在33d时渗漏率达28．85％，在jld时渗漏率达79．82％；MTO—VCR—LP一2中MTO在5d时渗漏率为11．88％，VCR在5d时渗漏率达95．35％。根据体外

5、释药半衰期(T。)和泄露率结果，确定了复方硫酸长春新碱脂质体(MTO-VCR—LP—1)的制备工艺。采用逆向蒸发法合并pH梯度法制各MTO—VCR—LP，MTO—VCR—LP的平均粒径为76．6lnm，Z一电位为一30．97mv，经SephadexG-50葡聚糖凝胶柱分离，HPLC法测定MTO的平均包封率达99．53％±0．34％(n：3)，载药量为2．5％±0．10％(n=3)：VCR的平均包封率达95．77％±2．70％(n：3)，载药量为0．38％±0．05％(n=3)。由于MTO—VCR—LP在33d时渗漏率达28．85％，在51

6、d时渗漏率达79．82％，故将其进行冷冻干燥，筛选出适宜的冻于剂为15％的蔗糖，所制备的MTO—VCR—LP冻干均匀、疏松，具有良好的再分散性。为测定体内生物样品中MTO和VCR的浓度，采用同一流动相，在不同波长处，HPLC法分别测定体内生物样品中MTO和VCR的浓度，方法准确、新颖、简便、重现性好。为了考察MTO．VCR．LP的体内分布特性，进行了小鼠尾静脉注射MTO—VCR—LP和MTO—VCR—Soln的体内分布实验研究，从动力学参数可以看出，血浆中MTO—VCR—LP中MTO的AUC是．MTO—VCR—S01rl的40．62倍，t

7、。。。是MTO原药的432倍：心、肝、脾、肺、肾中MTO—VCR—LP中MTO的AUC分别是MTO—VCR—Soin中的0．72、2．73、1．79、0．48、0．47倍；血浆中MTO—VCR—LP中VCR的AUC是MTO—VCR—Soin中2．78倍，t。。)是VCR原药的1．14倍，心、肝、脾、肺、肾中MTO～VCR—LP中MTO的AUC分别是MTO—VCR—Solrl中的0．57、O．87、0．66、0．47和0．67倍。结果证实MTO—VCR—LP可改善原药的体内分布特性。为了考察MTO．VCR．LP是否可降低原药的毒副作用，测定

8、了MTO—VCR—LP和MTO—VCR—Soln的小鼠半数致死量(LDj。)。"O—VCR—LP的LD。四JII犬学博士学位论文为4．2mg·kg“(95％可信限为2．9235～5．9428)