硫酸长春新碱脂质体的释放度和药效学研究

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1、硫酸长春新碱脂质体的释放度和药效学研究【摘要】目的考察硫酸长春新碱脂质体的体外释放度及其药效。方法采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体，用透析法测定其体外释放度和血浆释放度，通过抗小鼠S180肿瘤的抑瘤率评价药效。结果硫酸长春新碱脂质体体外释放度符合零级动力学模型；聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯修饰的硫酸长春新碱脂质体释放度降低，抑瘤率显著提高。结论长循环硫酸长春新碱脂质体降低药物释放度，提高药效。【关键词】硫酸长春新碱脂质体长循环脂质体释放度药效学Abstract:ObjectiveToinv

2、estigatethereleaserateandpharmacodynamicsinvitroofofvincristinesulfateliposomes.MethodsVincristinesulfateliposomesethod.Thereleaserateeasuredbydialysismethod.Pharmacodynamicsofvincristinesulfateliposomesorefficacy.ResultsThereleaserateofvincristinesulfa

3、teliposomesinvitroodel.Aftermodificationesdecreasedandantitumorefficacyincreasedobviously.ConclusionLongcirculatingvincristinesulfateliposomesdecreasereleaserateandincreasecurativeeffect.Keye;longcirculatingliposome;releaserate;pharmacodynamics硫酸长春新碱（

4、vincristine,VCR）为长春花生物碱类抗肿瘤药物，对白血?⒘馨土鼍哂邢灾钚浴Ａ俅灿τ玫牧蛩岢ご盒录钗⑸浼粒嬖谧乓┪锇胨テ诙獭⒋豢臁⑸窬低澈臀赋Φ蓝拘郧康热钡恪Ｓ醒芯勘砻鳎侍遄魑怪琢鲆┪镌靥蹇梢愿纳埔┪锢砘灾省⑻岣吡菩А⒔档拖低澈吞囟ú课唬ㄈ缧脑唷⑸觯┑亩靖弊饔茫?］。PeterMK等人的研究也表明，硫酸长春新碱制成脂质体能改善药物体内行为、提高疗效、降低毒副作用［2］。因此，抗肿瘤药物与脂质体结合的处方设计越来越受到关注。本文采用主动载药法中的pH梯度法，以氢化大豆卵磷脂/

5、胆固醇（HSPC/Chol）为脂质体膜制备硫酸长春新碱脂质体。考察硫酸长春新碱脂质体的释放度和抗小鼠S180肿瘤抑瘤率，同时考察长循环辅料聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯（CHSPEG2000）对释放度和抑瘤率的影响，以期为该药临床应用提供更好的给药剂型。1实验材料1.1试药硫酸长春新碱（广州环叶制药有限公司），硫酸长春新碱对照品（中国药品生物制品鉴定所），氢化大豆卵磷脂（HSPC，德国），胆固醇（Chol，药用，温州市瓯海食品生化厂），CHSPEG2000(聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯，

6、自制)，阳离子树脂（上海树脂厂），其他试剂均为分析纯。1.2仪器P230高效液相色谱仪（大连依利特），FC204分析天平（上海精科仪器厂），电热恒温水浴锅（大连医疗器械厂），PHS25型pH计（上海精科雷磁），DF101磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂），透析袋（美国VIKASE公司），M110L型微射流仪（美国microfluids公司）。1.3动物小白鼠（18～22g，沈阳药科大学实验动物中心，SCXK辽2005-008）；家兔（2～3kg，沈阳药科大学实验动物中心，SCXK辽2005—00

7、8）；S180肿瘤（辽宁省肿瘤研究所）。2方法与结果2.1pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体及包封率测定［3］2.1.1HPLC条件色谱柱：KromasilC18（200mm×4.6mm,5μm）；流动相：甲醇水二乙胺(体积比70∶30∶0.5)（磷酸调pH7.0）；柱温：35℃；流速：1.2mL/min；紫外检测波长：298nm。2.1.2空白脂质体的制备将HSPC、Chol按2∶1（质量比）混合，加适量无水乙醇，65℃水浴中加热溶解，挥除乙醇，加枸橼酸缓冲液(0.3mol/L，pH4.30)，6

8、5℃水化30min，用微射流仪循环数次，依次通过0.8和0.45μm的微孔滤膜整粒，得空白脂质体。将HSPC、Chol、CHSPEG2000按2∶1∶0.2（质量比）混合，其他操作同上，得长循环空白脂质体。2.1.3硫酸长春新碱脂质体的制备取空白脂质体0.2mL、硫酸长春新碱溶液（1.0g/L）1.0mL和Na2HPO4溶液（0.375mol/L；pH9.0）0.8mL混匀（pH7.3），于60℃孵化10min，得硫酸长春新碱脂质体。取长循环空白脂质体同