胰岛素口服制剂的研究进展

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1、胰岛素口服制剂的研究进展俞彩英新昌县中医院(浙江绍兴312500)［中图分类号］R977.1［文献标识码］A［文章编号］1810-5734(2013)07-28-02胰岛素(insulin,INS)是脊椎动物胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素,具有降血糖的作用，是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的首选药物。研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型十分必要，例如口服、眼部、鼻部、肺部、透皮和结肠等途径，其中口服给药的研究较多［1］o从非注射型制剂的特点看，口服途径传统、方便并易于被患者接受，给药方式在药动学上

2、模仿牛理性胰岛素的分泌，有可能成为注射剂的替代剂型，但是由于胰岛素在胃肠道内易被低pH环境和各种酶降解、分子量大难以透过胃肠上皮细胞膜而吸收差、肝脏首过效应等原因导致口服无效，必须采取适当手段防止降解，促进吸收。木文将近年来胰岛素口服剂型的研究进展作一综述，大致有以下几个方向：1INS脂质体以脂质体作为INS的载体可以促进药物在胃肠道的吸收，同时保护药物免受胃肠道蛋白酶的破坏并促进药物在胃肠道的主动转运。近年来，通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的牛物利用度或作用时间成为研究热点［2・6］o脂质体由与细胞膜成分相同的磷脂组成，

3、药物被包封在磷脂双分子层内部，在保护胰岛素的同时还起到缓释的作用。通过改变磷脂的组成还可以使脂质体具有不同的表面性质，从而适合多种给药途径。现在胰岛素脂质体制剂有多种给药途径,但是随着研究的进展，人们发现脂质体作为载体存在包封率低、口服给药后稳定性差、制剂质量难控制、成木高等缺点。因此还有待进一步的研究与发展。2INS乳剂乳剂不但制备工艺简单，而且能有效地保护INS不被胃肠道酶降解。目前INS乳剂的研究主要是W/O/W型复乳和可以在消化道内自乳化的微乳[6-7]。复乳具有两层或多层液体乳膜结构，能有效控制药物的扩散速度，对药

4、物进行缓释和控释，同吋还能避免胃肠道内消化酶的破坏。微乳作为口服INS载体具有粒径细小和渗透力强的特点,可保护INS在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可以模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统,最终进入血液循环。INS微乳口服吸收的主要途径为淋巴吸收。乳剂不但制备工艺简单，而且能有效的保护胰岛素不被蛋白酶所降解。目前胰岛素口服乳剂的研究主要是普通乳剂、W/O/W型复乳(multipleemulsion)和可以在消化道内自乳化(self-emulsify-lug)的微乳(microemulsion)。3微球和微囊将INS用高

5、聚物为膜材料包囊制成微球或微囊，可提高INS在胃内的稳定性，是口服INS的又一发展方向。这种方法是将胰岛索分子包封在固状胶态粒子中，可以避免药物在口服给药时被消化道水解酶降解以及胃酸环境对药物的破坏。许多研究表明，微粒制剂口服后，可透过小肠上皮细胞，经结合淋巴结到达肝脾等组织。近年来，壳聚糖在生物人分子传递载体上的应用倍受关注[8-11]。壳聚糖与胃粘膜表面有特殊的粘附作用作用，能瞬时打开上皮细胞间的紧密连接，从而促进胰岛素的吸收，增大药物的肠道粘膜透过性。据报道，在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称

6、Peyer’s区域，它主要吸收大粒子，而冋肠部位有更多的Peyer’s区域，胰岛素微粒剂经冋肠给药降糖效果优于其它部位很可能因为主要在Peyer’s区域以粒子的形式吸收，进入血循环后表现出缓释作用。此方向将不失为一种将来研究的方向。4结肠定向给药与小肠比较，结肠对于蛋白质多肽类药物更易吸收。同时药物在结肠中停留时间长，药物的结肠吸收基本上可避免肝脏的首关代谢从而直接进入全身血液循环，而且结肠中蛋白消化酶类少而浓度小(远小于消化道其他肠段)，因此蛋白质多肽类药物通过口服的结肠定向给药越来越引

7、起研究者的关注。近来经结肠给药也受到注意。结肠面积大，药物停留吋间长，人体冋盲部位以下蛋白酶含量低等因素使结肠对该类药物容易吸收。用偶氮交联多聚物膜包裹肽类药物，在胃肠道不降解，到达结肠后，被结肠中正常菌丛降解而释放药物[12]o因此可考虑通过结肠给药达到保护其免受胃肠道分解的不足之处。5肠溶包衣肠溶包衣技术是利用pH敏感材料，在低pH值吋不溶解而在pH较高的肠段溶解的特性，防止药物受低pH和酶的破坏。胃部pH较低，是胰岛素易被破坏的原因之一。而肠道pH较高，采用pH敏感材料如丙烯酸树脂等制成肠溶包衣剂型，使药物在肠道释放，

8、是增加胰岛素口服给药作用效果的途径之一。6其他INS口服制剂有研究人员通过化学修饰法改变INS脂溶性，减少INS自身的聚集，增加INS稳定性，以提高其生物利用度。综上所述，随着近年来INS口服制剂研究的不断进展，口服INS制剂的生物利用度不断提高，目前已有一些商品型口服INS进入临床试验阶