自噬与血管再生关系的研究进展

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1、自噬与血管再生关系的研究进展【关键词】自噬；血管；再生屮图分类号：R364文献标识码：ADOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.026自噬(autophagy)是细胞将受损细胞器及衰老的生物大分子(如变性的蛋白质)运输到溶酶体进行消化降解，以胞质内出现自噬体为特征的细胞自我消化过程，自噬广泛存在于真核细胞生物［1］。目前认为自噬在应激防御、维持细胞的口稳态、促进细胞的存活、调节生长发育等方面有很大作用。在细胞内，细胞自噬的表现形式有多种，其共性是通过溶酶体降解细胞内的成分。近年来

2、，越来越多的研究证明自噬与创面的愈合、修复密切相关。本文将对自噬与血管再生的研究进展进行阐述。1自噬对内皮细胞功能的影响血管再生基于完整内皮的存在，新血管形成起始的中心环节是内皮细胞的增殖、迁移和出芽。血管内皮细胞是覆盖在血管内膜表面并且相互紧密连接的单层细胞，它有效地将血液和血管壁分隔开来，具有信息传递、分泌生长因子、参与血管生成等多种重要的生理功能。1.1自噬通过生长因子对内皮细胞功能产生影响生长因子是具有刺激细胞生长活性的细胞因子，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。研究表明，牛长因子的表达会影

3、响细胞的增殖、细胞外基质的合成等［2］。促进血管壁形成的常见生长因子有血管内皮牛长因子(VEGF)、血管生成素(ANG).血小板源性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子B(TGF-B)等。VEGF是内皮细胞最具特异性的生长因子，对血管形成所起的作用最为关键，其在体内外均可诱导血管新生，同时可通过刺激内皮细胞产生一氧化氮(NO)增加血管的通透性。王慷慨等［3］研究发现经VEGF处理可显著增加Beclin-KATG4、ATG5、LC3-II等自噬相关基因的表达，而自噬抑制剂3-甲基腺

4、卩票吟(methyladenine,3-MA)?A处理则显著抑制了VEGF介导的HUVECs管型形成和细胞迁移能力，表明了VEGF通过自噬诱导内皮细胞管型形成。宣敏等人［4］制作大鼠皮肤急性创面模型，观察富血小板血浆(PRP)对创面新生血管的影响、PRP对口噬的影响及口噬和创面愈合的相互关系，发现PRP组创面较对照组明显出现新牛毛细血管，管腔增大，并初步形成毛细血管网，且与自噬相关蛋口Beclin-1.p62与CD31相关，提示PRP通过自噬的影响参与了创面愈合屮的血管再生。同时，杨光唯等通过对静脉血栓再通机制的

5、研究发现，3TIA通过调控自噬水平，提高血栓局部内皮细胞的增殖，促进了毛细血管生成［5］。刘慧慧等［6］探讨纤维蛋白在管腔样结构形成作用的研究中，发现人脐静脉内皮细胞在纤维蛋白的作用下可见管腔样结构，同时VEGF和LC3的表达随着纤维蛋白浓度增加而增加，反映了纤维蛋白可通过激活自噬和提高VEGF的表达，促进细胞增殖，诱导血管再生。Shen等［7］在经脂肪因子Chemerin处理后的内皮细胞中，观察活性氧(ROS)及口噬相关蛋白的表达，结果表明Chemerin通过促进血管内皮细胞的自噬，诱导了新牛血管的形成。另有研

6、究表明［8］,在缺氧微环境下，存在于血管内皮的血管生成素快速释放，促进内皮细胞与细胞外基质解离，活化并促进血管内皮细胞的迁移，同时可增强血管内皮细胞对VEGF的敏感性，从而促进血管生成。在抗血管生成实验中发现,自噬抑制剂3-MA在抑制血管生成和增加细胞凋亡中具有协同作用［8］,自噬相关基因Beclin-1通过降低血管生成素Ang蛋白及mRNA的表达，抑制细胞的增殖［9］。对血管内皮细胞增殖具有促进作用的牛长因子，除了上述的VEGF、血管生成素，还有如肝细胞生长因子(HGF)、胎盘源性生长因子(PIGF)等。有研究

7、表明，HGF通过上调VEGF刺激内皮细胞增生，PIGF可通过诱导单核细胞聚集、增加巨噬细胞的存活及激活P38MAPK等方式促进内皮细胞生长，加速新生血管的形成及侧支循环的建立，且不会出现如VEGF促进新生血管形成所引起水肿、低血压等副反应［10〜11］。上述研究表明，自噬可对多种生长因子的调节作用促进内皮细胞生长，而内皮细胞的增殖、分化是新生血管形成的重要基础，对改善创面血液循环、促进创面愈合冇重要意义。1.2口噬通过抗氧化应激对内皮细胞产生影响在创面血管再牛的过程中，局部组织缺氧、低灌注可诱导自噬，自噬发挥了抗

8、氧化应激的损伤作用，促进了细胞的存活。韩女青等人［12］在内皮细胞受氧化应激损伤后其细胞的保护机制研究中，发现姜黄素可抑制氧化应激过程中转录因子的核转位，激活了信号通路IP3K/Akt/mT()R引发自噬,从而抑制氧化应激引起的内皮细胞损伤。活性氧(R0S)可通过介导内皮细胞产牛过多的R0S而致内皮细胞功能损伤［13〜14］。范俊等人［⑷研究发现血管紧张素II(AngII