自噬调节通路pi3k-akt-mtor及其在肝癌中的研究进展

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1、自噬调节通路PI3K/Akt/mT0R及其在肝癌中的研究进展摘要：PI3K/Akt/mT0R信号传导通路是哺乳动物细胞内自噬非常重要的信号传导通路之一，它通过影响其下游多种效应分子的活化状态，发挥在细胞内抑制凋亡、促进增殖的作用。最新研究表明PI3K/Akt/mT0R信号传导通路与肝癌自噬发生发展密切相关，且PI3K/Akt/mT0R信号传导通路在肝癌的治疗中同样发挥着重要的作用。因此抑制该信号通路己成为肝癌向治疗的热点。关键词：PI3K/Akt/mT0R肝癌自噬【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号11671-8801(2013)11-0076-02Autophagy即自体吞噬

2、，1962年起源于希腊，近年来对自噬的研究逐渐深入，已形成明确的定义：细胞自噬是一个广泛存在于真核生物中在进化上高度保守的，并在细胞受到外界环境因素影响时，依赖溶酶体途径对细胞内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入胞内的病原体进行降解的生物学过程。近年来研究表明自噬与肝癌的发生、发展、化疗、放疗等密切相关。目前所发现的自噬调控通路主要包括III型PI3K-Beclinl信号转导途径和I型PI3K/AKt/mT0R通路等，本文就自噬的调控通路PI3K/Akt/mT0R与肝癌的发病机制及治疗方面加以阐述。1自噬1.1自噬的形成及分子机制。自噬的形成是一个多步骤连续的动态过程，主要包括诱导、

3、自噬小体成核、膜的延伸、自噬小体形成和自噬与溶酶体融合等5个步骤［1］。自噬的起始由mATG13、FIP200和ULK1/2组成的ULK复合体诱导，此复合体受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的负性调节，当ULK复合体与mTOR结合时失活，自噬的诱导受到阻碍。FIP200和mATG13在ULK复合体中的主要作用是维持ULK1/2的稳定并确保ULK1/2正确定位［2］。Vps34、Beclinl.pl50、ATG14组成的III型PI3K-Beclinl体诱导形成PI3P,介导自噬体的成核。自噬形成过程中孤立的膜的延伸需要泛素样系统介导ATG12-ATG5和ATG8-PE复合体形成［3］。

4、自噬体膜的延伸过程中，病损或老化的细胞器或蛋白已渐渐被包围，形成自噬小体。自噬根据地物不同包括三种形式：分子伴侣介导的自噬、微自噬及巨自噬，其中巨自噬即是广义的自噬。1.2自噬的调控通路PI3K/Akt/mT0Ro自噬的过程受一些列复杂的信号分子的调控如PI3K/Akt/mTOR途径、ClassIPI3K/PKB途径、Gai3蛋白途径。另外，NF-KB、PKA、casein激酶II、MAP激酶、calcium途径也存在于自噬过程错综复杂的调控网络中，本综述主要阐述自噬的主要调控通路PI3K/Akt/mT0Ro该通路的刺激因素包括：缺血缺氧、各种细胞因子、环境变化所产生的压力等，激活PI3

5、K/Akt/mT0R通路后自噬常表现为增强。1.2.lPI3K/Akt/mT0R信号通路的起始。信号通路的起始的起始部分主要为PI3K,包括3种不同的亚型，目前为止只发现I型和III型的PI3K参与了自噬的调节［4,5］。I型PI3K接受各种刺激因素后磷酸化了PI(4)P和PI(4,5)P2,它们继而又激活Akt/PKB进而激活细胞内一系列连锁反应。PI3K/AKT/mT0R通路的失调已被广泛证明参与了肝癌等多种恶性肿瘤的发生发展及治疗［6］。在HT229结肠恶性肿瘤细胞的体外实验中，PI3K被磷酸化后的产物PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3以及I型PI3Ks与IL213的活化，

6、在研究中被证实能够抑制恶性肿瘤细胞的自噬流［4,5］oIII型PI3K-Beclinl信号转导途径，这条通路在溶酶体酶的形成过程中发挥了重要作用［7,8］,与I型PI3Ks不同的是，III型PI3Ks刺激了自噬的发生。3-甲基腺嚓吟(3-MA,—种III型PI3K的抑制剂)和反义的III型PI3K都可以下调自噬水平，而过度表达的III型PI3K或者加入PI(3)P可以诱发自噬⑸。1.2.2PI3K/Akt/mT0R信号通路的枢纽。AKT作为PI3K/AKT/mT0R信号通路的枢纽，是PI3K下游信号通路的一个蛋白质，被PI3K激活后，与由PI3K磷酸化生成的PI(3,4,5)P3结合形成

7、复合物，定位于质膜上。AKT在细胞的存活和增殖过程中起着关键的调控作用[9]。在哺乳动物细胞内，AKT蛋白共有3种同源异构体，分别是AKT1,AKT2和AKT3o大量的研究表明，双敲除AKT1,AKT2会引起AKT的失活，导致细胞处于静息状态，或发育障碍，证明AKT与PI3K一样，在细胞稳态的维持和分化中起作重要作用[10]o活化的PI3K/Akt可以通过TSC1/2复合物进一步激活其下游分子mT0R[ll]o1.2.3PI3K/A