graves’病发病机制研究现状

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1、Graves病发病机制研究现状摘要：Graves’病（简称GD）是甲状腺功能亢进症最常见的疾病类型，病因和发病机制至今仍未完全阐明。研究表明GD是以遗传易感性为背景在某些外因如食物中的碘、吸烟、精神刺激、感染、药物、辐射暴露等应激因素作用下诱发体内的免疫系统功能紊乱免疫耐受、识别和调节功能减退及抗原特异性Ts功能缺陷而导致的自身免疫性疾病。本文就GD在遗传、免疫及环境因素等方面对其发病机制予以综述。关键词：Graves’病；遗传因素；免疫功能；环境因素甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism简称甲亢）是指由多种原因引起的甲状腺激素增多

2、作用于全身组织和器官造成机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病总称。GD是甲亢最常见的类型，约占全部甲亢的80%—85%。1遗传因素GD的发生有明显的家族聚集倾向，患者家族成员的患病危险为普通人群的5倍，同胞的患病危险性为普通人群的15倍。已证实多个基因包括人类白细胞抗原（HLA）-DR、甲状腺球蛋白（TG）、细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）、L-selectin等与GD的发病相关，其中HLA-DR和CTLA-4基因是目前公认的GD易感基因，分别定位于染色体6p21和2q33oKula等［1］认为主要是HL

3、A-DRB1基因和CTLA-4基因的相互作用，并且CTLA-4基因经DRB1*O7基因产生作用。人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)系统位于染色体6p21，是目前已知的最具有复杂多态性的人类基因系统，是GD关联研究的第一个候选区域。早期应用HLA基因分型方法对GD易感基因进行分析发现HLA等位基因的频率也存在种族特异性，不同人群的GD与某种特定的HLA基因型相关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4是B7/CD28家族成员，在调节免疫系统的自身耐受和自身免疫病的发生发展过程中发挥重要作用。Kouti等［2

4、］最新的研究提示和GD相关的CD40KozakSNP的C等位基因，可能是通过增加⑶40的翻译的效率而导致对疾病的易感性［3］。通过CTLA-4基因多态性，进而研究其对CTLA-4基因表迗和CTLA-4分子量和质的影响，将会使我们对CTLA-4和GD的发病有更深入的了CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)，为40-50KD的I型跨膜糖蛋白，由227个氨基酸残基组成。人类CD40基因定位于染色体20qlll220ql312包括9个外显子和8个内含子。T0MER［4］等首先报道了CD40基因位点多态性与GD相关联。研究表明GD患者较

5、正常人群CD4+T细胞和CD4+/CD8+T细胞比值增高［5］。目前较为公认与GD相关的基因多态性位点有：①位于外显子1第17密码子49位点A/G多态性导致丙氨酸（Ala）/苏氨酸（Thr）的交换；②位于启动子-318位点T/C等位基因多态性；③位于第4外显子3'非翻译区（untranslateregion,UTR）+642位（AT）n可变重复序列;④3,UTR之外终止密码子TAA+1325处的A/G位点（CT60）⑤位于第1内含子+1822位C/T等位基因等［6］。Graves’病甲亢自身免疫机制GD发病机制比较复杂，但多数认为其免疫因素占

6、有较重要的作用。主要抗原有甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）.促甲状腺激素受体（TSHR）、甲状腺钠/碘转运体（NIS）、甲状腺激素（T3,T4）等。抗体主要是甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO抗体）、甲状腺刺激性抗体（TSAb）或甲状腺刺激免疫球蛋白（TSIg）、NIS抗体等。Tg基因序列的改变可增强Tg的免疫原性，改变它与HLA分子的相互作用。促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是GD患者血清中B淋巴细胞分泌的一组针对TSH受体的自身免疫性抗体，它作用于TSH受体产生与TSH相似的作用，但无负反馈机制，是

7、引起GD的重要原因并与病情转归有关。TRAb主要有三种即甲状腺刺激性抗体（TSAb）、甲状腺阻滞性抗体（TBAb）及中和性自身抗体。TSAb属IgG类，是GD致病的主要原因，可以抑制Fas在甲状腺细胞上的表达。由于TSAb结合到TSHR上模拟TSH的作用导致甲状腺滤泡膜上的TSHR过度兴奋，引起甲亢及甲状腺肿大。TPOAb是主要由来自甲状腺上皮细胞胞浆的微粒体抗原(TM)诱导产生的抗体，在自身免疫性甲状腺疾病患者血清中TPO-Ab普遍增高。甲状腺细胞既可表达部分细胞因子受体也可合成并释放多种细胞因子。细胞因子参与调节甲状腺细胞的生长、增殖、分

8、化及部分免疫相关分子的表达。细胞因子逐渐成为近几年来的研究热点，包括白细胞介素(如IL-2、6)、干扰素-Y(IFN-Y)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等。其中I