川崎病发病机制的研究现状

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1、川崎病发病机制的研究现状【摘要】近年来川崎病己成为小儿常见病之一，病理变化为全身性中小动脉血管炎，常累及心脏，成为小儿后天性心脏病主要的原因之一，并且可能成为成人缺血性心脏病的危险因素之一。目前川崎病发病机制仍未明了，本文综述了近年对川崎病发病机制的研究现状。【关键词】川崎病;发病机制;综述文献川崎病(Kawasakidisease,KD)于1967年由日本川崎富首次报道[1],曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征(MCLS),好发于5岁以下婴幼儿，近年来KD己成为小儿常见病之一，病理变化为全身性中小动脉血管炎，临床特征为发热、黏膜炎、皮疹、颈淋巴结肿大和肢端改变，其心脏病变早期包括

2、全心炎、冠状动脉炎及动脉炎，后期表现为心肌梗死及缺血性心脏病，成为小儿后天性心脏病主要的原因之一，发病率超过风湿性心脏病，并且可能成为成人缺血性心脏病的危险因素之一。目前KD发病机制仍未明了，本文就KD发病机制的研究现状作一综述如下。　　1超抗原反应18　　目前普遍认为,引起KD的抗原是外源性抗原,主要有金黄色葡萄球菌肠毒素A～C、A组链球菌致热外毒素A～C、中毒性休克综合征毒素(TSST)。有人分别研究发现链球菌致热外毒素A(SPEA)和链球菌致热外毒素C(SPEC)作为超抗原具有强大的激活T细胞能力[2]。超抗原可与TCR、BCR抗原结合凹槽外的部分结合,非特异性刺

3、激T、B细胞克隆增殖。与普通抗原不同，其一端选择性与T细胞的TCRβ链V区结合,另一端与抗原提呈细胞表面的MHCII类分子特异结合位点以外的非特异区域结合结合,而无需与TCRα的识别,也不受MHC的限制,因此能以极低的浓度激活大约20%的CD4+T细胞和激活多克隆B细胞[3],从而分泌大量的细胞因子,导致机体免疫紊乱。　　2系统性免疫激活　　T细胞异常活动是KD免疫系统激活并导致血管免疫损伤的始动环节，KD急性期外周血T细胞亚群失衡,T淋巴细胞总数下降，CD4+T细胞数目增多,CD8+T细胞数目减少,CD4+T/CD8+T比值增加，从而使细胞处于免疫活化状态。CD40L

4、是一种跨膜蛋白质,在结构上与TNFα相关,最初证实有活化CD4+T细胞特性。最近发现CD40L与CD40相互诱导作用下产生一系列致炎细胞因子(如IL1、IL6、IL8、IL12、TNFα),诱导黏附分子表达在内皮细胞;诱导单核细胞化学引诱物1(MCP1)及巨噬细胞炎症蛋白1(MIP1)表达在血管内皮细胞和巨噬细胞[4]。其中IL1、IL6、TNFα增高还可诱导肝细胞合成急性期反应性蛋白质,如C反应蛋白、α18抗胰蛋白酶、结合珠蛋白等,引起本病急性发热反应。此外,CD40L与CD40相互作用,还能促进内皮细胞释放金属基质蛋白酶(MMPs),加速血管

5、内皮降解[5]。研究证实在KD急性期,TLR4、MyD88和MD2表达呈显著正调节,应用静脉用丙种球蛋白后呈负调节。干扰TLR4活化可能是引起KD免疫失衡的开端[6]。CD4+T细胞活化后分泌的多种细胞因子促进B细胞多克隆活化[3]、增殖和分化为浆细胞,导致血清IgM、IgA、IgG、IgE升高。血循环中增多的细胞因子和免疫活性分子可直接损伤血管内皮细胞，后者可能成为新的抗原，刺激B细胞分泌自身抗体，导致内皮细胞损害加重，从而引发血管炎。在KD急性期,冠状动脉及炎症组织中存在大量Gaia是通过寡克隆或抗原诱导产生的,其在KD急性期冠状动脉组织中比其他抗体占优势[7]。

6、　　3金属基质蛋白酶(MMPs)　　血管基质的代谢紊乱是冠状动脉病变、动脉瘤等血管病变发病的重要因素之一。KD急性期即可发生冠状动脉病变，首先是血管内膜层炎症细胞浸润，接着内皮细胞降解和弹性层破坏，最后病变累及中层和外膜层，导致全层血管炎及动脉瘤形成。MMPs是一组锌钙离子依赖性内源性蛋白水解酶,以Zn2+为辅助因子，主要参与结缔组织的降解、重建炎症反应、肿瘤扩散和缺氧缺血损伤等，在组织重构中起重要作用。基质金属蛋白酶按组成酶的成分和蛋白质结构可分为4类:即胶原酶、基质溶素、明胶酶和膜型基质金属蛋白酶。明胶酶组含明胶酶A和明胶酶B，MMP189即明胶酶B，主要由血管内皮细

7、胞、平滑肌细胞、B淋巴细胞及T淋巴细胞等产生。近年来MMPs与血管性疾病的关系一直是研究热点,血管壁细胞外基质的加速降解与MMPs激活和(或)与其组织抑制物的平衡被破坏有关[8]。近期多个研究机构报道了KD患者血浆和血清中MMP1、2、3和-9均升高。　　在基质金属蛋白酶家族中，MMP9与血管病变关系最为密切。核因子(NF)IcB等位点在炎症细胞因子诱导MMP9表达时发挥重要作用[9]。已证实MMP9的基因启动子位置及TIMP1基因5’调节区域均存在NFκB结合位点。有研究[10]发现MMP9在